[发明专利]负载塞来昔布的可注射温敏性壳聚糖水凝胶和制备方法及其在治疗椎间盘退行变中的应用

说明书

本发明公开了一种负载塞来昔布的可注射温敏性壳聚糖水凝胶和制备方法及其在治疗椎间盘退行变中的应用，该水凝胶包括塞来昔布、壳聚糖和β‑甘油磷酸钠，其中，所述壳聚糖与所述β‑甘油磷酸钠交联成互穿网络，所述塞来昔布均匀负载于所述互穿网络中；本发明得到的负载塞来昔布温敏性可注射壳聚糖水凝胶具有良好的生物相容性，可以通过注射方式植入体内，且具有温敏特性，较短时间内可以在注射原位转化为凝胶，可有效封堵纤维环局部缺损，缓解局部炎症，维持椎间盘力学稳定性，进而延缓椎间盘退变；该复合水凝胶材料为未来进一步开发椎间盘再生修复材料，防止椎间盘再突出和延缓椎间盘退变方面提供了新的治疗前景。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种负载塞来昔布的可注射温敏性壳聚糖水凝胶和制备方法及其在治疗椎间盘退行变中的应用。

背景技术

椎间盘退行变(Intervertebral disc degeneration，IDD)是引起多种脊柱疾病的病理 基础，例如腰椎间盘突出、颈椎病和腰椎管狭窄等，也是引起腰痛和腿痛的主要原因。 导致IDD的病因众多，如创伤、炎症、长期震动以及免疫等因素。据统计，世界上受 到腰痛的困扰人口已达到6.5亿，腰痛已经成为导致患者残疾的主要原因之一。大家普 遍认为，椎间盘退行变主要由于髓核内蛋白多糖(proteoglycan，PG)和II型胶原的减 少，引发髓核水分下降、椎间盘营养供应障碍等改变，进而导致纤维环的破裂，使得髓 核组织从纤维环上的破裂口中流出，导致脊髓和神经根受到压迫，同时突出的髓核组织 作为体内异物可引发多种免疫炎症反应，引起患者出现不同程度及部位的腰腿痛症状。 随着近年来国内外的深入研究发现，许多因素都和IDD有关，例如炎性因子、氧化应 激、细胞凋亡、椎间盘营养通路以及金属蛋白酶组织抑制剂等。其中由突出髓核组织引 发的炎性反应是IDD的重要因素，相关研究主要围绕白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、及一氧化氮合酶(NOS)等炎性因子，因为各种 炎性因子始终贯穿于整个IDD的发生及发展过程。目前对于IDD的治疗主要包括药物 治疗、微创治疗、开放手术治疗等。但保守治疗和手术治疗仅仅可以改善患者症状，两 者均无法有效阻止和逆转椎间盘退变的发展，因此目前国内外研究均围绕如何在根源 上遏制IDD的发展进行广泛而深入的研究。

目前，腰椎间盘突出症的手术治疗切除部分突出椎间盘后，椎间盘纤维化被破坏，术后患者椎间盘无有效材料进行封堵，内部髓核存在再突出风险，局部炎症加剧，刺激 神经根再次引发神经根性疼痛，此外椎间盘被破坏后，加速退变使得椎间盘丧失原有功 能。

中国专利CN108606969A公开了阿司匹林在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，其通过应用LPS诱导氧化应激构建椎间盘退变模型，观察阿司匹林对椎间盘退变的治 疗作用，通过观察氧化应激和椎间盘退变的各项指标来评估Aspirin对于椎间盘退变的 治疗作用。并且通过Western blot来证明Aspirin减少氧化应激，缓解椎间盘退变的简 要机制。中国专利CN110279654A公开了一种缓释阿司匹林脂质体水凝胶、其制备方 法及其在治疗复发性腰椎间盘突出症药物中的应用，其采用水凝胶实现阿司匹林的缓 释作用，减少炎症反应，修补缺损的纤维环，延缓椎间盘退变。然而，该专利仅仅介绍 了阿司匹林可以包覆于水凝胶。

塞来昔布，常用于缓解骨关节炎的症状和体征、缓解成人类风湿关节炎的症状和体 征、治疗成人急性疼痛。发明人试图采用上述专利CN110279654A的方法包覆塞来昔 布，但是，当阿司匹林换成塞来昔布后形成的脂质体水凝胶，无论是在缓释性能、生物 相容性，还是在其他特性上，均不再适用于椎间盘退行变的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种负载塞来昔布的可注射温敏性壳聚糖水凝胶和制备方法 及其在治疗椎间盘退行变中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，该负载塞来昔布的可注射温敏性壳聚糖水凝胶可封堵被破坏的椎间盘，同时塞来昔布脂质体通过缓释 达到一个较长时间局部抗炎效果，也可延缓椎间盘的加速退变。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：