[发明专利]一种卵巢癌细胞耐药的标志物及其应用

说明书

本发明涉及一种卵巢癌细胞耐药的标志物及其应用。该标志物为CEBPB基因及其表达的C/EBPβ蛋白，CEBPB基因及其蛋白调控癌细胞的DNA损伤修复信号。本发明发现C/EBPβ介导PARP抑制剂耐药，是同源重组修复通路的关键调控因子；通过对C/EBPβ靶向治疗可以诱导产生HRD，从而相应地恢复癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，降低或解除PARP抑制剂的获得性耐药。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种卵巢癌细胞耐药的标志物及其应用。

背景技术

卵巢癌细胞具有高度不稳定的基因组，在其不同的DNA损伤修复通路中普遍存在遗传性或获得性基因突变。为了维持基因组的稳定性，生物进化形成了复杂的DNA损伤修复反应机制以应对广泛存在的内源性或外源性基因毒性损伤。DNA损伤修复反应机制由一系列相互联系的信号通路组成。对于DNA单链断裂具有三种修复方式，即碱基切除修复、核酸切除修复和错配修复。而DNA双链断裂则对细胞毒性较大，且难以进行修复。机体依赖同源重组修复和非同源末端连接修复这两条路径修补DNA双链断裂。当某一DNA损伤修复通路功能发生异常时，肿瘤细胞将转向借助其他的DNA损伤修复通路以继续生存。

PARP抑制剂(多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一类能够改善卵巢癌患者预后并应用于临床治疗的新型分子靶向药物)阻滞碱基切除修复通路，使DNA单链断裂恶化为DNA双链断裂。而在有同源重组修复缺陷(HRD)的卵巢癌细胞中，DNA双链断裂无法得到有效修复。利用这一特点，PARP抑制剂在HRD阳性的肿瘤细胞中使DNA损伤积累增多，引起细胞毒性基因组不稳定，最终诱导产生合成致死效应，且在HRD阳性的肿瘤细胞中PARP抑制剂的细胞毒性作用最为明显。基于此，针对HRD阳性的肿瘤患者使用PARP抑制剂进行维持治疗，能有效清除手术后残存的癌细胞及术中未发现或无法摘除的微小转移灶，低毒有效地长期控制肿瘤复发和转移。PARP抑制剂因而获得多项指南的许可，在铂敏感复发卵巢癌人群中，PARP抑制剂作为维持治疗阶段的首选药物。

然而，对于HRD阴性的患者，其本身对PARP抑制剂不敏感。且因同源重组修复功能的恢复、回复突变、药物外排或其他DNA损伤修复反应机制涉及的基因发生突变等原因，在PARP抑制剂的治疗过程中，部分患者难以避免的发展为获得性耐药。因此，克服此种耐药的方法值得进一步研究。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是寻找PARP抑制剂耐药的调控因子。

本发明实施例发现，C/EBPβ调控癌细胞的同源重组修复通路基因的表达，促使癌细胞出现PARP抑制剂耐药，因此，检测和分析C/EBPβ的表达水平可以预测卵巢癌患者的PARP抑制剂敏感性。

本发明第一方面，提供一种卵巢癌细胞耐药的标志物，所述标志物为癌细胞中的CEBPB基因及其蛋白，CEBPB基因及其蛋白调控癌细胞的DNA损伤修复信号，所述CEBPB基因表达水平与癌细胞PARP抑制剂耐药性正相关。

上述技术方案中，所述DNA损伤修复信号为包括作为同源重组修复通路基因的BRCA1、BRIP1、BRIT1和RAD51，所述同源重组修复通路基因调控卵巢癌细胞的DNA损伤修复效率。

上述技术方案中，所述CEBPB基因表达调控所述同源重组修复通路基因的表达水平。

上述技术方案中，所述CEBPB基因表达水平与卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性负相关。

上述技术方案中，所述CEBPB基因表达水平与卵巢癌细胞的铂敏感性负相关。

本发明第二方面提供所述的标志物作为抗癌药物筛选标记的用途。

本发明第三方面提供一种逆转癌细胞耐药的制剂组合，包括PARP抑制剂和靶向C/EBPβ的治疗剂，所述治疗剂通过抑制C/EBPβ的表达、中和C/EBPβ的表达蛋白和所述治疗剂降低同源重组修复通路基因的表达水平中的至少一种方式实现靶向治疗。