[发明专利]一种吲达帕胺制剂

说明书

本发明提供一种吲达帕胺制剂，所述制剂由吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂构成，填充剂选自糖粉、糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙、乳糖、蔗糖中的一种或几种，粘合剂选自羟丙甲纤维素E3，阻滞剂选自羟丙甲纤维素E5，助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种，本发明制剂可改善吲达帕胺制剂基因杂质的控制。本发明处方使用羟丙甲纤维素E3作为粘合剂，将辅料对吲达帕胺制剂的基因毒性杂质的影响降至最低，使吲达帕胺制剂使用更安全，本发明制备吲达帕胺制剂的方法，使用直接混合，避免湿法制粒中水分对吲达帕胺的水解生成基因毒性杂质C，节省了湿法制粒的步骤和成本，提高工作效率。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种改善吲达帕胺制剂基因杂质控制的吲达帕胺制剂。

背景技术

基因毒性杂质在很低浓度时即可造成人体细胞DNA的损伤，产生基因突变或体内诱变，具有致癌风险。常见的基因毒性杂质有黄曲霉素类、甲基磺酸酯、亚硝胺化合物等化合物以及一些化疗药物。

在EMA(欧洲药物评审组织)的《遗传毒性杂质限度指导原则》中引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量TTC，为1.5 µg/day，即相当于每日摄入1.5 µg基因毒性杂质。

吲达帕胺是一种非噻嗪类磺胺类利尿剂，是一种具有降压利尿和钙拮抗作用的药物，结构式为：。吲达帕胺制剂作为抗高血压的常用药，其API最大日服用量（MDD）是10mg/天，按TTC1.5μg/天计，由TTC(ug/day)/MDD(g/day) 推算出吲达帕胺的基因毒性杂质在原料药中的可接受为150ppm。每日摄入量1.5 µg，其风险被认为是可以忽略的，因为终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一，作为可接受限度控制标准。

对于基因毒性杂质毒性较大，须在工艺过程中对基因毒性杂质进行控制。在ICHM7 中对工艺控制给出了方法。在原料药、起始物料或中间体的质量标准中加入杂质检测并制订质量标准，根据ICH Q6A，如果后续生产工艺能控制原料药的杂质残留水平低于可接受限度，则不需要在后续的工艺再进行检测，或者是原料药中的诱变性杂质在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，测得结果均低于可接受限度的30%，则可进行定期检测。如果不满足该条件，则需对原料药进行常规检测。

吲达帕胺降解可能生成1-氨基-2-甲基吲哚啉（杂质C），结构式为：，1-亚硝基-2-甲基吲哚啉（杂质D），结构式为：，杂质C和杂质D属于亚硝胺化合物，属于常见的基因毒性杂质，应当严格进行控制，在以公开的专利和文献中，未见吲达帕胺制剂关于基因毒性杂质C和杂质D控制的报道。

发明内容

本发明提供，一种吲达帕胺制剂，所述吲达帕胺制剂由吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂构成，所述填充剂选自糖粉、糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙、乳糖、蔗糖中的一种或几种，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E3，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素E5，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种，所述制剂可改善吲达帕胺制剂基因杂质的控制。