[发明专利]用于药物释放监测的邻二硫醇反应性治疗探针及制备

权利要求书

1.用于药物释放监测的邻二硫醇反应性治疗探针的制备方法，其特征在于，所述化合物结构如式Ⅰ所示：

式Ⅰ；

该方法的制备步骤如下：

（1）(a)将4-氨基苯基砷氧化物溶于无水乙醇中，然后将2，3-二巯基-1-丙醇添加至溶液中，将反应混合物回流2-4小时，柱纯化得到化合物1；(b)将N-Boc-3-氨基丙酸，HATU和DIPEA溶解于无水DMF溶液中，将反应体系在室温下搅拌0.5-1小时，然后添加化合物1，将溶液在室温下搅拌10-12小时，柱纯化得到化合物2；

（2）(c)将TBSCl，4-硝基苄醇和咪唑溶于无水DMF溶液中，在室温下搅拌3-5小时后，柱纯化得到化合物3；(d)将化合物3溶解于甲醇溶液中，向其中加入Pd/C和甲酸铵，在室温下搅拌4-6小时，过滤后收集滤液，柱纯化得到化合物4；(e)将化合物4，三光气和4-二甲基氨基吡啶溶于甲苯溶液中，将该溶液回流6-8小时，在冰浴中加入化合物2和三乙胺，柱纯化得到黄色固体，将其溶解在盐酸/乙酸乙酯中并搅拌过夜，减压蒸发除溶剂得到化合物5；

（3）(f)将化合物5溶解在THF溶液中，加入TBAF，将混合物在室温下搅拌10-15小时，柱纯化得到化合物6；(g)在氮气气氛下，将喜树碱CPT和DMAP溶于无水二氯甲烷中，加入三光气并在室温下搅拌0.5-1.5小时，缓慢滴加化合物6，并在室温下再搅拌12-15小时，柱纯化得到化合物7；(h)将化合物7溶于乙腈/水的混合溶液中，加入三氯化铋，并在60℃下搅拌1-2小时，再次加入相同量的三氯化铋，并将反应体系继续搅拌1-2小时，柱纯化得到化合物CP-VD

。

2.根据权利要求1所述的用于药物释放监测的邻二硫醇反应性治疗探针的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）(a)中4-氨基苯基砷氧化物和2，3-二巯基-1-丙醇摩尔比范围为1：（1.1～1.3）；4-氨基苯基砷氧化物溶于无水乙醇溶液的摩尔浓度范围为0.07～0.1mol·L^-1；柱纯化中石油醚和丙酮体积比为（10～3）：1；(b)中化合物1，N-Boc-3-氨基丙酸，HATU和DIPEA摩尔比范围为1：（1.2～1.4）：（1.4～1.5）：（1.4～1.5）；化合物1溶于无水DMF溶液的摩尔浓度范围为0.04～0.06 mol·L^-1；柱纯化中石油醚和丙酮体积比为（5～3）：1。

3. 根据权利要求1所述的用于药物释放监测的邻二硫醇反应性治疗探针的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）(c)中4-硝基苄醇，TBSCl和咪唑摩尔比范围为1：（1.4～1.8）：（2～2.3）；4-硝基苄醇溶于无水DMF的摩尔浓度范围为0.8～1 mol·L^-1；柱纯化中石油醚和乙酸乙酯体积比为（20～10）：1；(d)中化合物3溶于甲醇溶液的摩尔浓度范围为0.1～0.2mol·L^-1；柱纯化中石油醚和乙酸乙酯体积比为（5～2）：1；(e)中化合物2，化合物4，三光气，4-二甲基氨基吡啶和三乙胺摩尔比范围为1：（1～1.2）：（2～2.5）：（3～3.5）：（2～2.5）；化合物2溶于甲苯溶液的摩尔浓度范围为0.01～0.05 mol·L^-1；柱纯化中石油醚和丙酮体积比为（5～2）：1。

4. 根据权利要求1所述的用于药物释放监测的邻二硫醇反应性治疗探针的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3）(f)中化合物5和TBAF摩尔比范围为1：（5～6）；化合物5溶于THF溶液的摩尔浓度范围为0.2～0.4 mol·L^-1；柱纯化中乙酸乙酯和石油醚体积比为（10～5）：1；(g)中化合物6，喜树碱CPT，DMAP和三光气摩尔比范围为1：（1～1.2）：（1.6～2）：（0.3～0.5）；化合物6溶于无水二氯甲烷的摩尔浓度范围为0.03～0.04 mol·L^-1；柱纯化中二氯甲烷和乙醇体积比为（50～30）：1；(h)中化合物7和三氯化铋摩尔比范围为1：（0.1～0.3）；化合物7溶于乙腈/水混合溶液的摩尔浓度范围为0.007～0.01 mol·L^-1；乙腈和水的体积比为（50～40）：1；柱纯化中二氯甲烷和乙醇体积比为（50～20）：1。