[发明专利]一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法及其产品

说明书

本发明公开了一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法及其产品，该制备方法包括：(1)将布洛芬加热至呈熔融液状态；(2)将熔融液状态的布洛芬加压后经由液体分布器滴加入盛有水的结晶器内，搅拌条件下，边滴加边析晶直至熔融液状态的布洛芬滴加完毕，降低搅拌的转速，进行养晶，最后将晶浆进行后处理，得到布洛芬球形晶体，松密度为0.50～0.70g/mL，中位粒径为300～1000μm，休止角为22～29°。该制备方法工艺简单，不使用添加剂，适合工业化生产，制备得到的布洛芬球形晶体晶习规整、晶面光滑、流动性好、松密度高、产品纯度高，产品质量符合CP2020、EP9.8、USP41等药典要求。

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法及其产品。

背景技术

布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，异丁苯丙酸。布洛芬是临床上广泛应用的一种非甾体抗炎药，有超过50年的使用历史。英文名称为Ibuprofen，分子式C₁₃H₁₈O₂，分子量206.29，通常为白色结晶性粉末，熔点为75～77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。主要用于扭挫伤、劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎的作用。该药品自80年代以来相继被美国、英国、欧盟、日本等国药典收录。布洛芬的各种制剂在世界各国几乎都进入了OTC用药范围，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。

市场上销售的布洛芬原料药粉体，大多流动性较差，在固体制剂加工过程中可压片性差，对模具粘附性强。这些缺陷导致药片或者压制物强度低，通常需要添加较高含量的辅料或采用复杂的润湿造粒，造成生产成本增高。增加布洛芬的堆积密度和提高晶体的球形度可有效改善布洛芬粉体的流动性。现有工艺生产的布洛芬晶习基本为针形，松密度在0.3～0.65g/ml，粉体休止角在33～40°。

中国专利CN102311335 A公开了一种高松密度布洛芬原料药的制备工艺，将布洛芬乙醇溶液滴加到经过降温的结晶罐内降温析晶，滴加完毕加水进一步析晶，最后静止结晶，离心、干燥后得到松密度在0.55～0.65g/mL的产品，其晶习为针形，由于将高温饱和溶液快速降温，过饱和度过大，晶体较为细小。

美国专利US4476248A提供了一种制备结晶布洛芬的改进方法，该方法首先将布洛芬/醇类溶剂配成饱和溶液，降温至析晶点，加入晶种继续降温结晶，得到松密度在0.4～0.62g/mL的产品，平均粒径≥18μm，其晶习为长棒状，晶体纵横比≤4:1。

专利CN109956860A介绍了一种布洛芬球形晶体的制备方法，首先于75～85℃下配制布洛芬/水混合溶液，然后冷却析晶，加入质量分数为0.02～0.53％的表面活性剂，保持搅拌0.5～5h，使晶体聚结成球，过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬球形晶体。该产品的平均粒径500～1000微米，晶体颗粒圆润，流动性高，休止角在29～31°之间，振实密度为0.47～0.55g/mL。由于各国药典对布洛芬原料药的杂质含量要求很高，例如欧洲药典EP10.0要求布洛芬原料药单一杂质≤0.05％，该方法极易造成表面活性剂杂质残留超标。

印度专利IN229699B公开了一种制备致密的球形布洛芬附聚物的方法，首先将布洛芬颗粒溶解在第一溶剂(例如：异丙醇)中，得到布洛芬溶液，然后加入第二溶剂(例如：水)与布洛芬溶液混合。维持温度10℃一定时间后加热混合物，再加入第三溶剂(例如：乙酸异丙酯)，得到浆料，搅拌，最终获得致密的球形布洛芬附聚物，堆积密度为0.20～0.49g/mL，休止角23～29°。该方法使用多种溶剂，工艺控制复杂，成本高，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明公开了一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法，工艺简单，不使用添加剂，适合工业化生产，制备得到的布洛芬球形晶体晶习规整、晶面光滑、流动性好、松密度高、产品纯度高，产品质量符合CP2020、EP9.8、USP41等药典要求。