[发明专利]KRAS G12C突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途

说明书

本发明提供了具有G12C突变体KRAS蛋白质的不可逆抑制剂活性的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，其结构如式(I)所示。还提供了与这种化合物的制备及用途相关的方法、包含这种化合物的药物组合物及调节G12C突变体KRAS蛋白质活性以供治疗诸如癌症等病症的方法。

本申请要求享有申请人于2020年4月20日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010313445.0，发明名称为“KRAS G12C突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于医药药物领域，具体涉及一类KRAS G12C突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

RAS基因突变是在肿瘤等疾病中的突变频率很高基因，针对其突变的蛋白的靶向干预是突变Ras蛋白相关疾病药物开发的重要目标。RAS代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有189个氨基酸且与质膜结合，同时结合二磷酸鸟苷(GDP)或三磷酸鸟苷(GTP)。RAS起到分子开关的作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当RAS与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他蛋白质(其“下游标靶”)相互作用并活化所述其他蛋白质。细胞暴露于某些促生长性刺激物后，RAS经诱导可使其所结合的GDP与GTP交换。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(即，使其自身转换为关断状态)的固有能力极低。将RAS关断需要成为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，GAP与RAS相互作用能够极大地加速GTP转化为GDP。影响RAS与GAP相互作用或使GTP转化回至GDP的能力的RAS中的任何突变将导致蛋白质活化时间延长，且因此导致信号传导细胞延长，促使细胞继续生长及分裂。由于这种信号引起细胞生长及分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。

在结构上，RAS蛋白含有G域，G域决定着RAS的酶活性，即与鸟苷酸的结合及水解(GTP酶反应)。G域具有约21-25kDa尺寸且其含有磷酸酯结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中所结合的袋囊，且此P环为该域的刚性部分，其具有对于核苷酸结合及水解必需的保守性氨基酸残基(甘氨酸12、苏氨酸26及赖氨酸16)。G域还含有所谓的开关I(残基30-40)及开关II(残基60-76)区域，此两者均为蛋白质的动态部分，由于其能够在休眠与负载状态之间切换，因此其通常表示为“弹簧负载”机构。主要相互作用为苏氨酸-35及甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯所形成的氢键，其使开关I及开关II区域分别维持其活性构象。GTP水解及磷酸酯释放之后，此两者松驰而变成无活性的GDP构象。

RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要异型体中任意一个的突变均为人肿瘤发生中的常见事件之一。研究发现，所有人肿瘤中约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变，而NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率则低得多，分别为8％及3％。在KRAS突变，较为常见的突变发现于P环中的残基G12、G13以及Q61上，其中G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症、约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。然而用小分子靶向此基因具挑战性，近年来共价抑制剂有了新的希望(Nature,2013,503,548-551；Rasmus Hansen et.Al.2018.；J.Med.Chem.,(2020),63(1),52-65.)。

因此，虽然该领域中已取得一些进展，但更多不同特性的有效安全的通过抑制KRAS、HRAS或NRAS的形成共价键的小分子药物对治疗Ras相关癌症等疾病是紧迫需要和重要意义的。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物：

其中，代表存在或不存在化学键；