[发明专利]硝基呋喃类化合物、药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了硝基呋喃类化合物、药物组合物及其制备方法和用途。该硝基呋喃类化合物具有如式(Ⅰ)所示结构：本发明提供的硝基呋喃类化合物具有类药性优势骨架，具备成药性等特征，对STAT3蛋白的选择性高，对STAT3有显著的抑制作用，可作为STAT3特异性抑制剂；另外，该硝基呋喃类化合物能够显著减小体内肿瘤的体积和重量，明显抑制肿瘤的生长增殖；除此之外，该硝基呋喃类化合物或其药学上可以接受的盐或溶剂合物与EGFR抑制剂联合用药时，可以延缓EGFR药物获得性耐药的产生、延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，特别涉及硝基呋喃类化合物、药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

转录因子STAT3是一类双功能蛋白，具有信号转导和转录激活双重功能，负责调控细胞的生长、增值、分化以及凋亡等一系列重要生理过程。然而，研究发现STAT3持续性激活及异常高表达，能够诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展转移过程中发挥重要的作用。因此，靶向STAT3抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究前沿中的热点。

目前，已有数个靶向STAT3候选药物进入I/II期临床试验，如：S31-201、STA-21、Niclosamide、C188-9、OPB-31121、BP-1-102和Pyrimethamine，但尚无药物批准用于临床治疗。其中在研多数化合物是非特异性STAT3抑制剂,缺乏选择性；另一方面，多数化合物对STAT3高表达肿瘤细胞株的增值抑制作用仍处于微摩尔水平；再者,多个化合物还面临口服生物利用度低(如Niclosamide)、溶解性差(如C188-9)以及结构不稳定(如BP-1-102)等成药性问题,仍需进一步的结构优化提高成药性。

综上所述，靶向STAT3的特异性抑制剂已经成为研发的热点(例如EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2020,187,111922.)，但现今为止已研发的药物，都存在药效作用小、选择性低、成药性差等不同程度、不同方面的缺点，限制了STAT3抑制剂的临床应用与后期开发。而STAT3作为一个具有前景的肿瘤治疗靶点，本领域迫切需要开发新的一类化合物，能特异性的抑制STAT3，具有选择性高、药效强、成药性好等特征。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的STAT3药效作用小、选择性低、成药性差等缺陷或不足，提供硝基呋喃类化合物。本发明提供的硝基呋喃类化合物具有类药性优势骨架，具备成药性等特征，对STAT3蛋白的选择性高，对STAT3有显著的抑制作用，可作为STAT3特异性抑制剂；另外，该硝基呋喃类化合物能够显著减小体内肿瘤的体积和重量，明显抑制肿瘤的生长增殖；除此之外，该硝基呋喃类化合物或其药学上可以接受的盐或溶剂合物与EGFR抑制剂联合用药时，可以延缓EGFR药物获得性耐药的产生、延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。

本发明的另一目的在于提供上述硝基呋喃类化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述硝基呋喃类化合物或其药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备抑制STAT3蛋白活性的药物中的用途。

本发明的另一目的在于提供上述硝基呋喃类化合物或其药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备抑制肿瘤生长增殖的药物中的用途

本发明的另一目的在于提供药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：

硝基呋喃类化合物，具有如式(Ⅰ)所示结构：

其中：