[发明专利]一种琥珀酸索非那新的合成工艺

说明书

一种琥珀酸索非那新的合成工艺，它涉及医药技术领域。它包含如下步骤：步骤一、先将(R)‑3‑奎宁环醇(B)与反应物质生成氯甲酸‑(R)‑3‑奎宁环酯(C)；步骤二、再由(S)‑1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉(A)与氯甲‑(R)‑3‑奎宁环酯（C）反应生成索非那新(D)；步骤三、再将索非那新(D)制成琥珀酸索非那新。采用上述技术方案后，本发明有益效果为：合成工艺中不仅避免直接用酯交换反应导致转化率低的问题，同时也减少因缩合过程中生成亲核中间产物导致可逆反应的发生的概率，极大促进了反应，从而提高琥珀酸索非那新的收率，而且反应条件温和，操作简单，减少了操作工序，适合规模化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种琥珀酸索非那新的合成工艺。

背景技术

琥珀酸索非那新(solifenacin succinate)，化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂。本品能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。

EP0801067用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合，然后与(R)-3-奎宁环醇在氢化钠作碱催化下进行酯交换反应合成索非那新；该反应甲苯中回流进行，并通过共沸蒸馏产生的乙醇。W02008/077357也是用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与氯甲酸乙酯缩合，然后与(R)-3-奎宁环醇酯交换反应合成索非那新，只是换成叔丁醇钾催化而已，也是甲苯回流共沸带走乙醇，实验中不难发现，这两种方式进行的酯交换反应转化率差收率低，而且操作过于繁琐，能耗高，难以用于工业化生产。US2009/0099365也报道用NaH为碱、DMF为溶剂进行酯交换，其转化率也没有提高。该类的酯交换反应转化率低与其缩合生成的副产物乙醇有关；乙醇尤其在强喊作用下，比如氢化钠的存在下，乙醇能形成乙醇钠，同样具备较强的亲核能力，使产物又回到了起始原料。

而在CN102875544中，是由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氡异喹啉将氨基甲酰氯化，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯与(R)-3-奎宁环醇金属盐反应生成索非那新碱，再将索非那新碱合成琥珀酸索非那新，该反应虽然避免了酯交换反应转化率低的问题，但制备索非那新碱操作繁杂且制备得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯不稳定。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种琥珀酸索非那新的合成工艺，避免了酯交换反应转化率低的问题，同时简化了操作，提高琥珀酸索非那新的收率，可以较好地用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案是：它包含如下步骤：

步骤一、先将(R)-3-奎宁环醇(B)与反应物质生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)；

步骤二、再由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(A)与氯甲-(R)-3-奎宁环酯(C)反应生成索非那新(D)；

步骤三、再将索非那新(D)制成琥珀酸索非那新。

所述步骤一中生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)的具体步骤为:将(R)-3-奎宁环醇(B)加入到溶剂中，待其溶解后，将反应物质在冰水浴下滴加到上述体系中，滴加完成后撒去冰水浴，室温反应16h，浓缩得氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)。

所述步骤二中将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(A)和缚酸剂加入到反应溶剂中，在冰浴下，滴加入用反应溶剂溶解稀释后的氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)溶液，加完后搅拌3~10min，撤去冰水浴，继续搅拌反应，浓得缩索非那新(D)粗品，再用后处理溶剂溶解，洗涤有机相，浓缩得缩索非那新(D)。