[发明专利]靶向雄激素受体的化合物

说明书

本发明制备得到了靶向雄激素受体的化合物，可以剂量依赖性地抑制LNCap细胞生长，具有稳定的靶向AR蛋白降解效果，可用于预防和/或治疗与雄激素受体相关的疾病。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是靶向雄激素受体的化合物。

背景技术

前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，也是与癌症相关的男性第二大死亡诱因1。尽管癌症的筛查和早期诊断技术取得了进展，但仍有大量男性患有晚期或转移性前列腺癌。

一般而言，前列腺癌细胞的增殖受雄激素刺激，而雄激素剥夺疗法(请参照CRPC的格式，完成ADT)已被确定为早期前列腺癌的一线疗法，可使患者在最初的治疗中获益。但大多数患者将在2-3年内发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant ProstateCancer，CRPC)。雄激素抑制剂及雄激素受体(AR)抑制剂药物即面临因雄激素非依赖性和AR突变、过表达等而产生的的耐药性问题，基于传统靶点的已有药物或基于新靶点的传统药物研发手段难以实现显著疗效。基于新型药物设计策略的靶向性AR降解及相应药物的开发是前列腺癌治疗中的关键问题。

随着蛋白质组学和基因组学的理论及实验技术的快速发展，有不少过去“不可成药”靶点被确定为药物靶标，传统药物研发手段难以直接对这种靶点进行干预，因此需要采用一种新方法设计靶向药物分子。近年来新兴的蛋白降解靶向嵌合体(PROteolysisTArgeting Chimeria，PROTAC)技术有望解决传统小分子抑制剂毒副作用大、耐药性等不足，并可作用于“不可成药”蛋白靶点，成为药物创新研究的亮点³。PROTAC技术由E3泛素连接酶配体和靶蛋白配体通过中间的linker连接组成一个缀合物，该缀合物在体内将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成三元复合物，然后通过泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)降解目标蛋白。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围，为创新药物研究提供了广阔的新思路。

AR属于核受体超家族中的类固醇受体，主要由较大N末端反式激活结构域(NTD)，C末端配体结合结构域(LBD)，中央DNA结合结构域(DBD)组成。未结合配体的雄激素受体与细胞质中的HSP90分子伴侣复合物缔合，并且在不存在配体的情况下被蛋白酶体降解⁶。与其他核受体相似，与激动剂配体(睾丸激素或二氢睾丸激素)的结合会导致AR的构象变化：AR-LBD中螺旋12的位置向3-5螺旋移动，这会稳定配体结合并产生疏水性裂隙，从而与许多转录共激活蛋白中的LxxLL样结构结合。这些变化导致HSP90复合物解离，受体二聚化，最终与靶基因DNA的调控区域结合。

理解去势抵抗性前列腺癌的发展机制是实现靶向治疗的关键。雄激素轴在CRPC)的功能和生长中发挥着重要作用。研究表明，尽管其他途径可以促进去势抵抗，AR是CRPC发展过程中最重要的驱动因素。

AR是一种配体激活的转录因子，研究发现AR及其下游信号转导通路在局限性和转移性前列腺癌的发生和发展中起关键作用。大约80％至90％的CRPC患者发现AR过表达，因此，AR是mCRPC的有吸引力的治疗靶标。此前研究策略主要包括阻断雄激素的合成，如阿比特龙，以及设计AR抑制剂，如恩杂鲁胺、ARN-509，通过阻断AR信号传导达到治疗目的。包括阿比特龙和恩杂鲁胺在内的第二代抗雄激素疗法可有效靶向激素敏感性疾病和CRPC患者的AR信号，是目前治疗CRPC的主要药物。但临床研究表明，约25％的CRPC患者对这两种药物无响应，即原发性耐药。此外，经过一段时间的治疗，大多数患者也会产生获得性耐药。因此，如何克服耐药问题、有效阻断AR的肿瘤驱动作用是当前CRPC治疗的难点。