[发明专利]一种亮氨酸二肽的连续生产方法

说明书

本发明公开了一种亮氨酸二肽的连续生产方法，将亮氨酸和氢氧化钾和碳酸钾的水溶液与L‑亮氨酸‑N‑羧基环内酸酐的四氢呋喃溶液同步输入微通道反应器，进行反应，得到亮氨酸二肽。本发明工艺采用连续化作业，操作简便、易于掌握，反应效率高，而且没有放大效应。

技术领域

本发明涉及药物生产技术领域，尤其涉及一种亮氨酸二肽的连续生产方法。

背景技术

亮氨酸是一种重要的必需氨基酸，也是肌肉合成过程中必不可少的氨基酸。作为参与肌肉合成的关键氨基酸，亮氨酸可以预防肌肉流失，增加肌肉合成。同时，亮氨酸较其他氨基酸更容易形成乙酰辅酶A，为人体直接提供能量。乙酰辅酶A也可以用于制造酮体，有助于脂肪的消耗。此外，亮氨酸在肌肉恢复、提高训练耐力和稳定血糖等方面效果显著。专利WO2019204633公开了服用亮氨酸二肽在30分钟内提升血浆中亮氨酸的水平较直接服用亮氨酸高2.2倍，揭示了亮氨酸二肽是亮氨酸的优异替代品。专利CN108948138公开了一种两步法制备亮氨酸二肽的路线，即亮氨酸与三光气反应生成L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐，然后再与亮氨酸在碱性条件下反应得到亮氨酸二肽。该方法在小量制备时非常有效。然而，随着反应规模的放大，缩合步骤中三肽、四肽和聚合物杂质迅速增加。实验室公斤级放大时，反应液收率仅50％，三肽液相纯度为35％，四肽液相纯度为10％。显然，该工艺不适宜工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种操作简便、绿色环保、本质安全、质量稳定、效率高、可放大的制备亮氨酸二肽的工业化制备工艺。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：

一种亮氨酸二肽的连续生产方法，包含以下步骤：

(1)将氢氧化钾和碳酸钾溶于水中，加入亮氨酸(II)，溶解后得到溶液 A；

(2)将L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐(III)溶于四氢呋喃中，得到溶液B；

(3)将溶液A和溶液B同步输入微通道反应器，进行反应；

(4)收集反应液，用醋酸调节pH至5～6，过滤后，收集析出物；

(5)将步骤(4)中得到的析出物用甲醇打浆后，分离固体，干燥，得到亮氨酸二肽(I)精品。

在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，氢氧化钾与亮氨酸的质量比为 0.4～0.5:1；碳酸钾与亮氨酸的质量比为0.95～1.05:1；所述溶液A中亮氨酸的质量浓度为100～500g/L。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐的质量浓度为120～600g/L。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中的溶液A中亮氨酸与溶液B中 L-亮氨酸-N-羧基环内酸酐的输送质量比为1.15～1.25:1。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中，反应的温度为20～50℃。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中，反应的停留时间为2～30s

在本发明的一些实施方案中，反应的停留时间为，优选为8-20s。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中，溶液A与溶液B的流速为20-40 mL/min。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)之前还包括使用四氢呋喃冲洗管微通道反应器管路的步骤。

有益效果：