[发明专利]用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦

说明书

本发明涉及化合物2‑(R)‑(4‑氟‑2‑甲基‑苯基)‑4‑(S)‑((8aS)‑6‑氧代‑六氢‑吡咯并[1,2‑a]‑吡嗪‑2‑基)‑哌啶‑1‑羧酸[1‑(R)‑(3,5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑乙基]‑甲基酰胺或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗慢性咳嗽，特别是由间质性肺疾病(IDL)、肺肿瘤或慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起的或者与这些疾病相关的慢性咳嗽的新用途，所述间质性肺疾病包括特发性肺纤维化(IPF)。

本申请是申请日为2016年12月27日，申请号为201680078401.6，发明名称为“用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及化合物2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦(orvepitant))或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗慢性咳嗽，特别是由间质性肺疾病(IDL)、肺肿瘤或慢性阻塞性肺疾病引起的或与这些疾病相关的慢性咳嗽的新用途，所述间质性肺疾病(IDL)包括特发性肺纤维化(IPF)。

发明背景

WO2003/066635描述了作为速激肽受体拮抗剂的多种二氮杂双环衍生物，所述速激肽受体也被称为物质P(SP)受体或NK受体，并且特别是NK-1受体，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(另外被称为奥维匹坦)

奥维匹坦，另外被称为2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，具有以下化学结构(I)。

在下文中，对奥维匹坦的任何提及指的是化合物(I)。

奥维匹坦还可以被称为：

CAS索引名称

1-哌啶甲酰胺，N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-,(2R,4S)

以及

IUPAC名称：

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺。

化合物(I)的优选的盐是其盐酸盐，其另外被称为盐酸奥维匹坦。

化合物(I)的进一步优选的盐是其马来酸盐，其另外被称为马来酸奥维匹坦。

WO2009/124996描述了马来酸奥维匹坦的新的结晶形式，也就是无水结晶形式(1晶型)。

化合物(I)、其药学上可接受的盐在前述说明书中被描述为速激肽受体的拮抗剂，所述速激肽受体也被称为物质P(SP)受体或NK受体，并且特别是NK-1受体，在体外和体内两者，并且因此在治疗由包括SP和其他神经激肽的速激肽介导的状况中使用。

特别地，化合物(I)

及其药学上可接受的盐或溶剂化物被描述为可用于治疗中枢神经系统(CNS)紊乱。

我们现在已经惊奇地发现化合物(I)或其药学上可接受的盐还可用于治疗慢性咳嗽。