[发明专利]一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物、制备方法及应用，首次公开其结构的抗神经炎症应用，具体涉及该化合物的化学结构式、制备方法及其抑制炎性细胞因子TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、COX‑2、TLR‑4的mRNA水平表达的应用，公开了化合物的化学结构式以及相应的核磁共振数据。上述化合物是从人工栽培灵芝Ganodermalucidum的子实体中分离得到。

技术领域

本发明属于药用新化合物领域，涉及一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物、制备方法及应用。

背景技术

由慢性进行性中枢神经组织变性所引起的疾病称为神经退行性疾病(Neurodegeneration disease)，中枢神经系统的退行性变是一个非常复杂的过程，神经元疾病的病因尚不十分清楚。因此，这类疾病的治疗一直是一个难题。神经退行性疾病与衰老密切相关。神经退行性疾病的发病率随着年龄的增长而增加。多发生在中老年人群中，严重威胁着老年人的身心健康。常见的神经退行性疾病包括：阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's Disease，PD)等^[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)主要发生在老年人(65岁以上)，属于痴呆的一种。这些症状会对患者的日常生活产生很大的影响。随着人口老龄化进程的日益加速，阿尔兹海默症及与其同类型的与衰老相关的神经退行性疾病正逐步成为社会发展与人类健康的一大威胁。《全球阿尔茨海默病AD报告》显示，2015年全球约4680万人患痴呆症，并以每20年翻一番的速度在增长，预计到2050年，全球痴呆患者将达到1.315亿。而在中国，智研咨询2017年发布的相关报告显示，2017年我国65岁及以上人口占总人口的11.4％。据该报告分析，未来三年内，我国老年人口预计将增加到2.48亿，老龄化水平将达到17.17％。关于阿尔兹海默症的发病机制与致病因素讨论有很多，直到现在也无定论。迄今为止，仍没有革命性的药物出现。

炎症(Inflammation)是机体组织对各种内源性及外源性损伤因子所发生的以防御为主的反应，能够消除或抑制外界有害刺激及修复治愈组织，是宿主的一种保护机制。然而，炎症反应的效应具有两面性，先天免疫系统受到内源或外源性刺激时，炎症反应会过度激活而对机体产生有害作用。在神经退行性疾病的发生与发展中，脑内始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。活化的小胶质细胞会导致大量促炎细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等的释放，其中TNF-α是炎症反应早期最重要细胞因子之一，是导致炎性介质级联反应的始发因子，发挥正反馈放大炎症的作用。TNF-α正反馈循环被破坏时就会导致疾病如癌症、AD等。IL-1亦是重要的炎性介质之一，主要由活化的单核-巨噬细胞产生，在脑部主要由激活的小胶质细胞产生。IL-1能够抑制神经元突触体素的合成，影响突触的功能，从而导致认知功能障碍^[2-6]。

灵芝是一种药食同源的蘑菇，已经被食用了上千年。正是由于其巨大的药用价值，近40年来我国灵芝栽培得以迅速发展。目前，我国吉林、浙江、广西、广东、海南、四川、陕西、山东等地都有栽培灵芝的基地。截至2020年4月，SciFinder对灵芝的搜索共发现25691篇文献，表明了灵芝在科学界的重要性，而三萜和多糖也长期以来一直被认为是灵芝的主要有效物质之一^[7]。Baby(2015年)在植物化学杂志上发表的一篇关于灵芝的综述中提到，经过对近40年的研究发现，从多种灵芝中分离出431种次生代谢产物，其中灵芝三萜类化合物就包含356种^[8]。同时多项研究证实了这种蘑菇作为抗癌药物的治疗潜力^[9]，同时灵芝还被发现具有抗HIV^[10]、免疫调节^[11]、抗炎^[12]、降血糖^[13]、保肝^[14]、抗衰老^[15]等作用。基于这些潜力，促使更多的科学家对其单一有效的化学成分的研究产生了浓厚的兴趣。因此，从抑制炎症反应的角度出发，抑制炎症细胞因子的释放，为AD的治疗提供了新思路，促使我们迫切需要寻找新抑制剂。