[发明专利]一种达泊西汀及盐酸达泊西汀的合成方法

说明书

本发明提供了一种达泊西汀及盐酸达泊西汀的合成方法，属于药物有机合成技术领域。本发明提供的达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：1‑萘酚与多聚甲醛在溴化氢的作用下生成1‑萘酚溴甲醚，与镁反应得到1‑萘酚溴甲醚格氏试剂，与R‑环氧苯乙烷反应，得到R‑3‑(1‑萘氧基)‑1‑苯基丙醇，再继续与溴化试剂反应得到S‑1‑溴‑1‑苯基‑3‑(1‑萘氧基)丙烷；或与磺酰氯反应，得到S‑1‑磺酰氧基‑1‑苯基‑3‑(1‑萘氧基)丙烷，最后与二甲胺反应，得到达泊西汀，再用氯化氢酸化，得到盐酸达泊西汀。本发明提供的合成方法，合成路线短，产物收率高，产品质量好，原材料易得、成本低，对环境污染小，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种达泊西汀及盐酸达泊西汀的合成方法。

背景技术

盐酸达泊西汀化学名为：(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙胺盐酸盐，是一种选择性5-羟胺再摄取抑制剂，具有半衰期短、不良反应较小等优点，由美国礼来制药公司研制并于2009年在欧洲上市，用于治疗男性早泄。

按制备原料的不同，盐酸达泊西汀的合成方法分为以下几类：以苯甲醛和丙二酸为起始，按照路线一反应得到达泊西汀(参见J.Label.Compd.Radionpharm，1993,(31):305-315、欧洲专利EP0288188和《中国新药杂志》，2008，17(24)：2119-2121)，然而该类方法合成路线长，需要用到四氢铝锂还原，工艺易爆危险，并且最后酒石酸拆分，至少废弃50％以上的异构体，生产成本高。

以1-萘酚和3-苯基-1-溴丙烷为起始原料，按照路线二反应合成达泊西汀(参见欧洲专利EP0288188和张飞皇，陈瞍.达泊西汀的合成进展，《中国新药杂志》，2007,16(2)：111-113)，该方法反应条件容易控制，路线也较简单，然而3-苯基丙基溴价格偏高，而且同样需要酒石酸拆分，至少废弃50％以上的异构体，生产成高。

以手性化合物N-BOC-(R)-苯基甘氨酸为原料，按照路线三反应合成达泊西汀(参见《中国新药杂志》，2008，17(24)：2119-2121)；该方法的优点在于避免了用L-(+)-酒石酸拆分，提高了产率，然而手性化合物N-BOC-(R)-苯基甘氨酸不易得到并且价格昂高，另外用到了不易得的硼烷和极毒物NaCN，反应路线也较繁琐。

以S-1-苯基-3-氯-1-丙醇和l-萘酚为起始原料，按照路线四反应合成达泊西汀(参见张飞皇，陈瞍.达泊西汀的合成进展，《中国新药杂志》，2007，16(2)：111-113和NuclmedBoil，1994，2l(4)：649-675)；该方法路线简单，反应条件容易控制，避免了用L-(+)-酒石酸拆分，提高产率，但原料S-1-苯基-3-氯-1-丙醇价格比较贵，合成成本高。

以3-苯基丙烯醛和N-苄氧羰基羟胺为起始原料，按照路线五反应，合成达泊西汀盐酸盐(参见中国专利CN103304434)；然而该方法反应路线繁琐，且使用了价格昂贵的手性催化剂和钯等贵重金属，生产成本高。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供一种达泊西汀及盐酸达泊西汀的合成方法，本发明提供的合成方法，合成路线短、生产成本低且对环境污染小。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：

(1)将1-萘酚、多聚甲醛、溴化氢和第一有机溶剂混合，进行溴甲基化反应，得到1-萘酚溴甲醚；