[发明专利]药物联合

说明书

本公开涉及药物联合。具体而言，提供了PD‑1抗体联合紫杉醇和VEGFR抑制剂如阿帕替尼在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途，该联合治疗方案展现较优的疾病控制率和客观响应率，体现联合用药的协同效应，显著提高免疫治疗的疗效。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及药物联合，具体涉及一种PD-1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物和VEGFR抑制剂在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的用途。

背景技术

乳腺癌在中国女性癌症中发病率高居首位且呈上升趋势，是危害女性健康的常见恶性肿瘤。在中国，根据2017年全国肿瘤登记中心收集的资料，2014年新发女性乳腺癌病例约为27.9万，发病率为41.82/10万，位居女性恶性肿瘤发病首位；死亡病例约为6.6万，死亡率为9.9/10万，且发病年龄较西方国家年轻。乳腺癌是一类疾病的总和，至少分为luminalA、luminal B、HER2过表达及三阴型四种分子亚型。其中三阴乳腺癌(Triple negativebreast cancer，TNBC)为缺乏雌激素受体、孕酮受体和人类表皮生长因子的表达受体2的一种分子类型，其约占总乳腺癌病例的15％～20％，具有早期复发率高、远处转移率高、预后差等特点。

复发转移性三阴乳腺癌因为缺乏有效的靶向治疗药物，化疗仍是治疗复发转移性乳

腺癌的主要手段。针对复发转移性TNBC，目前根据2018年NCCN乳腺癌指南和2017年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，常规推荐单药化疗包括：蒽环类，如多柔比星、表柔比星、吡柔比星及聚乙二醇化脂质体多柔比星；紫杉类，如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合紫杉醇；抗代谢药，如卡培他滨和吉西他滨；非紫杉类微管形成抑制剂，如长春瑞滨、艾日布林。

针对需要迅速降低肿瘤负荷和迅速缓解症状的患者，亦可以选择联合化疗方案，包括：多柔比星/环磷酰胺(AC)，表柔比星/环磷酰胺(EC)，环磷酰胺，氨甲喋呤/氟尿嘧啶(CMF)，吉西他滨/紫杉醇(GT)等。相比单药序贯治疗，联合化疗的疗效(ORR/PFS)会提高，但是毒性较大，生存期依然有限，OS获益不明显。多项临床研究显示复发转移性三阴乳腺癌患者无论单药化疗还是联合化疗的一线治疗疗效均较差，中位总生存期约12个月，5年生存率不足30％。目前在我国，化疗仍是复发转移性三阴性乳腺癌的推荐治疗，但寻找提高转移性三阴乳腺癌的更有效的治疗方法成为研究的热点和难点问题。

发明内容

本公开(The disclosure)提供了一种PD-1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物和VEGFR抑制剂在制备治疗肿瘤疾病如三阴性乳腺癌的药物中的用途，其中VEGFR抑制剂选自阿帕替尼、安罗替尼或其可药用盐。

在一些实施方案中，所述PD-1抗体或其抗原结合片段选自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。

在另一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

在一些实施方案中，所述PD-1抗体或抗原结合片段轻/重链中CDR序列如下表所示：