[发明专利]基于小样本的多组学数据中基因型与表型关联分析方法

说明书

公开一种基于小样本的多组学数据中基因型与表型关联分析方法，具体包括下列步骤：利用蛋白质网络和基因表达值生成带权无向基因关联图，并利用SPICi聚类方法对该无向图进行聚类，生成基因簇；利用group Lasso方法对基因簇进行筛选；通过eQTL数据得到筛选后的基因簇所对应的SNP簇；将每个SNP簇、所对应的基因簇及表型构建为一个三层网络类块，对每个类块中SNP与基因关联关系采用稀疏偏最小二乘方法进行回归运算，对基因与表型关联关系采用逻辑回归进行运算；对各类块所得预测结果求平均，得到最终预测结果。本发明能够解决三层网络中小样本情况下特征值庞大不能有效回归的问题；提高预测准确率；使生物意义更加明确；考虑了组织特异性。

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，具体涉及一种基于小样本的多组学数据中基因型与表型关联研究方法。

背景技术

当前遗传学的一个重要目标是在基因型和表型之间建立完整的功能联系，即所谓的基因型表型图谱。研究基因型与表型关联关系能够更加清楚遗传变异过程。常见的基因型与表型之间的全基因组关联研究(GWAS)，是揭示个体遗传背景与特定疾病或性状之间联系的一种有效途径。它的原理是找出所有基因组上的差异位点，将差异位点与表型做相关性分析。在过去的十多年中，大量的全基因组关联研究确定了许多与人类复杂疾病或其他性状相关的遗传变异。这些发现能够识别新型变异性状关联，提供对复杂性状的种族变异的洞察力，丰富了多种临床应用。然而，目前发现的大多数变异只能够解释一小部分的因果遗传因素。根据GWAS原理，虽然已经发现数千个复杂疾病和特征的单核苷酸多态性，但单一的组学层面只能提供有限的生物学机制，相关位点的功能含义和机制在很大程度上还不清楚。

由于单一组学层面上的局限性，需要通过融合其它组学数据更加准确地预测基因型与表型之间的生物关联关系。以数据作为支撑，可研究多组学间的相互作用。这给研究者提供了新的机会来检测真正的基因型表型关联，同时揭示它们的关联机制。通过融合其它组学数据能更加准确地预测基因型与表型之间的生物关联关系，使得遗传变异过程更加清晰。如结合基因表达数据分析单核苷酸多态性(SNP)数据对表型的影响。当前此类多组学数据融合方法主要有以下两种思路，一是进行“多级融合分析”，二是进行“多维融合分析”。

在利用多组学生物网络来挖掘基因型与表型关联关系时，一般认为表型的性状差异主要由于各组学逐步影响而产生。如由于SNP的位点差异导致基因表达发生变化，进而影响蛋白表达的变化，最后导致疾病的产生。此类逐层融合分析方法通常被称为“多级融合分析”，主要处理流程是每两层组学之间通过线性回归、偏最小二乘、典型相关分析、相关系数等方法建立组学间关联关系，最终通过不同组学间的层级关系进行疾病预测等。目前最常用的多级融合方法是“三层法”(S.Lee，S.Kong，E.P.Xing，A network-driven approachfor genome-wide associaion mapping，Bioinformatics，32(2016)i164-i173)。其思路如下：首先利用线性回归建立SNP与基因间的关联关系，再利用逻辑回归建立基因与表型间的关联关系(表型只有0，1两种可能，代表是否患有某种疾病)。通过分析SNP对基因表达量的影响来预测疾病，相比于用SNP直接预测疾病更准确。这证实用三层网络更能反应真实的生物关系。然而，三层网络进行回归模型建立时，并未考虑各组学数据内部之间的关联关系，造成模型准确率偏低。