[发明专利]一种基于SphK1抑制剂联合AAV9-SphK2病毒的新药物及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及心脏病药物开发领域，更具体涉及一种基于SphK1抑制剂联合AAV9‑SphK2病毒的新药物及其应用，该新药物包含SphK1抑制剂和AAV9‑SphK2病毒，利用SphK1抑制剂减轻心脏纤维化，通过AAV9‑SphK2病毒促进内源性心肌细胞增殖，将两者联用进行药物‑基因治疗，能够显著改善成年小鼠心肌梗死后心脏功能和纤维化程度，极大程度地促进心肌梗死后心脏再生修复能力，能够作为预防和治疗心脏病如缺血性心脏病的新药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及心脏病药物开发领域，更具体涉及一种基于SphK1抑制剂联合AAV9-SphK2病毒的新药物及其应用。

背景技术

心血管疾病是全世界范围内死亡率最高的公共卫生问题，缺血性心脏病引起的心力衰竭是危害人类健康的重要因素之一，而心肌细胞缺失是导致心衰的根本原因。研究发现，成年哺乳动物的心肌细胞具有一定的增殖能力，但远不足以补充心肌梗死等心肌损伤导致的心肌细胞的缺失。近年来，不少研究也证实了内源性心肌再生的可能性，促进心肌细胞增殖是激活内源性心肌再生的重要手段。

同时，由于成人心肌细胞的再生能力极低，心肌梗死后，损伤的心肌相继出现炎症反应，细胞外基质沉积、胶原形成，最终发生心肌纤维化，形成纤维化瘢痕组织，心脏瘢痕组织的存在会导致心脏泵血功能的丧失和循环功能的缺乏，从而导致心力衰竭和死亡。

目前，用于治疗心脏病尤其是缺血性心脏病的药物和方法还十分有限，通过药物、冠状动脉导管插入术和血运重建术显著改善了心梗后的心脏功能，但也导致越来越多的幸存患者心脏产生永久性结构损伤，并可能导致心脏衰竭等严重后果，故需要开发新的药物以用于心肌损伤的治疗。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种基于SphK1抑制剂联合AAV9-SphK2病毒的新药物及其在心脏病治疗或预防中的应用，一方面利用SphK1抑制剂减轻心脏纤维化，另一方面利用AAV9-SphK2病毒在心肌细胞中表达SphK2蛋白，促进心肌细胞增殖，综合提升本发明药物对心脏病的治疗和预防效果。

基于上述目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了SphK1抑制剂和/或AAV9-SphK2病毒在用于治疗和预防心脏病的药物或制剂中的应用。

第二方面，本发明提供一种基于SphK1抑制剂联合AAV9-SphK2病毒的新药物，该药物包括SphK1抑制剂和AAV9-SphK2病毒。

鞘氨醇激酶(SphK)信号通路介导了多器官和组织(如心、肝、肺、皮肤)的纤维化过程。鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是体内主要鞘脂分子之一，参与细胞多种基本功能，如细胞增殖、迁移、存活和细胞间信号转导等。S1P在体内由鞘氨醇(sphingosine,sph)磷酸化产生，该反应由鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1,Sphk1)、鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase2,Sphk2)催化。本发明首次发现鞘氨醇激酶2能够诱导心肌细胞的增殖，鞘氨醇激酶1抑制剂能够抑制成纤维细胞激活和增殖，故而以能够表达鞘氨醇激酶2的AAV9-SphK2病毒与SphK1抑制剂联用，用于心脏病的治疗或预防，综合提升对心脏病的治疗和预防效果。

SphK1抑制剂能够抑制心脏成纤维细胞激活、胶原生成，减轻心脏纤维化，AAV9-SphK2病毒能够在心肌细胞中表达产生SphK2，诱导内源性心肌细胞增殖；SphK1抑制剂与AAV9-SphK2病毒联用，在减轻心脏纤维化的同时，诱导产生新的功能性心肌细胞，以取代瘢痕组织，从而达到促进缺血性心脏病再生修复的目的。