[发明专利]靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂及其应用

说明书

本发明提出一种靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂及其应用，属于生物技术领域。本发明提供了一种新型的能够靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂L971‑0101，其对前列腺癌细胞系DU145中STAT3磷酸化和宫颈癌细胞系Hela中TNFα诱导的IκB降解具有抑制作用，此外在体内还可减轻LPS诱导的败血症休克小鼠症状，有效提高其存活率，提示其可作为一种潜在的炎症抑制剂，并具有治疗败血症的潜力。

技术领域

本发明属于生物技术领域，尤其涉及一种靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂及其应用。

背景技术

炎症是一种机体遭遇创伤、感染、组织损伤或有害刺激时发生的一种免疫反应。炎症过程由各种免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)以及绝大多数信号通路所控制。大量的促炎细胞因子如白细胞介素1(IL1)、IL6和肿瘤坏死因子α(TNFα)在JAK/STAT和NFκB信号通路扮演着重要的角色。比如在败血症休克引起的炎症中，识别受体感受刺激后迅速激活NFκB、干扰素调节因子3和7，导致细胞因子和趋化因子(包括IL6和干扰素)的分泌，进而激活JAK/STAT信号引发大量的信号级联反应。

因此，双靶向JAK/STAT和NFκB可能具有更有效的抗炎作用。目前，非甾体抗炎药和COX1/2抑制剂的经典抗炎治疗都具有广泛的潜在风险和副作用，且新一代新型抗炎药尚待开发。在这些生物靶点中，靶向JAK/STAT和NFκB信号分子是最有希望获得最佳治疗效果且副作用最小的途径。L971-0101是一种新型包含吗啉环、喹啉环的双芳香脲类化合物，来自陶素收集的骨架类化合物，目前尚无此化合物的详细作用机制的报道。

发明内容

本发明提供了一种靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂及其应用，该抑制剂能够靶向JAK/STAT和NFκB信号通路，在体内可减轻LPS诱导的败血症休克小鼠症状，有效提高其存活率，提示其可作为一种潜在的炎症抑制剂，并具有治疗败血症的潜力。

为了达到上述目的，本发明提供了一种靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂，选自L971-0101，其化学名称为1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-3-[4-(4-吗啉基)-2-苯基-6-喹啉基]脲，并具有以下结构式：

上述方案中，所述C644-0303可直接于上海陶素生化科技有限公司购买，其中，化合物C644-0303的编号经由ChemDiv数据库提供。

本发明还提供了一种根据上述技术方案所述的L971-0101在制备靶向抑制JAK/STAT和NFκB信号通路的药物中的应用。

作为优选，L971-0101在0.94μM、1.88μM、3.75μM、7.5μM、15μM、30μM浓度范围内呈剂量依赖性地抑制STAT3的组成性激活。

作为优选，L971-0101在2.5μM、5μM、7.5μM、15μM浓度范围内呈剂量依赖性地抑制基于TNFα刺激的宫颈癌Hela细胞中IκB的降解。

本发明还提供了一种根据上述技术方案所述的L971-0101作为靶向JAK/STAT和NFκB信号通路的双重抑制剂在制备抑制LPS诱导的炎症的药物中的应用。

作为优选，L971-0101在5μM和7.5μM下能够分别抑制3h和6h的LPS刺激诱导的IL6、IL 1β和CXCL1的表达，以及抑制6h的LPS刺激诱导的TNFα的表达。

作为优选，所述LPS诱导的炎症为败血症休克。

作为优选，L971-0101在LPS诱导的小鼠败血症模型中具有保护作用，其中，L971-0101在LPS诱导的小鼠败血症模型中具有保护作用，其中，在2.5-5mg/kg剂量范围内，能够将小鼠的存活率由83.3％提升至100％。