[发明专利]一种用于治疗胃溃疡的pH响应性的自组装载药微囊的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗胃溃疡的pH响应性的自组装载药微囊的制备方法，该方法是由制备基底模板、载带四环素模型药物和载药微囊的合成步骤完成。将具有胃黏膜膜保护作用的铋金属离子和具有抗炎、抗菌作用的单宁通过自组装，构建成可以在胃内低pH环境下释放的空心微囊，微囊表面保留的酚羟基为微囊的功能化提供了靶向、缓释等延伸空间的可能；铋金属离子很容易被PET/CT等检测仪器识别，为药物示踪提供了可能，微囊的空腔可以载带四环素等具有胺基和苄基的抗胃溃疡的药物，作为一种协同治疗，从而为胃溃疡伴有Hp感染患者提供安全而且有效的治疗参考。该微囊制备过程无需其他辅料，节约了辅料。

技术领域

本发明涉及一种用于胃溃疡药物递送的药物载体领域，更具体的，用于治疗胃溃疡的pH响应性的自组装载药微囊的制备方法，该药物载体同时协同具有治疗胃溃疡的药物活性。

背景技术

胃溃疡(Gastric ulcer)是我国常见的上消化道酸相关性疾病，多于春秋季高发，常由胃酸分泌过多、胃黏膜屏障功能下降等多种因素引起。在侵袭因子增强，屏障作用减弱的情况下，胃粘膜上皮会发生充血水肿，严重者可以发生坏死脱落，当上皮损伤达到或超过粘膜肌层时，则被称作溃疡。胃溃疡可以导致一系列不适症状，严重者甚至可能引起消化道穿孔、出血、梗阻，甚至癌变。

Hp(Helicobacter pylori，幽门螺杆菌)被认为是上消化道炎症的首要危险因素，严重危害着人们身体健康。我国由于饮食习惯等多方面原因，其感染率居高不下。我国普遍存在抗生素过度使用等问题，各类抗生素耐药率在全球处于较高的水平，这也进一步影响了Hp根除率与胃溃疡的愈合。临床实践中广泛使用的胃溃疡治疗药物一般采用联合用药，包括毒蕈碱拮抗剂，抗酸剂，阻断H-2受体拮抗剂，质子泵抑制剂和抗菌剂以及根除幽门螺杆菌的抗生素等，但根除率呈现逐年下降的趋势，且持续使用这些药物会产生许多不良反应，例如毒蕈碱拮抗剂类会产生心律不齐，低镁血症，质子泵抑制剂类会产生超敏反应，男性乳房发育等。而其他一些治疗方案，例如伴随治疗、序贯治疗尚缺乏大规模多中心的研究，也没有证据提示其和铋剂四联方案相比可以达到更好的治疗效果。

因此，这一难题的解决亟需确定一种新的治疗安全、有效的方法。从这个角度来看，天然药用植物正变得越来越重要，因为它们具有抗溃疡作用的多酚成分。在药用植物中，多酚也因其治疗特性而受到广泛欢迎。YoshikazuI wasaki等人证明半纯化的植物酚类物质对乙醇化学诱导所致的胃粘膜损伤有强烈的抑制作用，髓过氧化物酶活性也受到明显抑制，而超氧化物歧化酶活性明显增强。胃肠激素方面，胃泌素、生长抑素和组胺的分泌受到明显抑制，前列腺素E(2)的分泌受到明显刺激。贾淑平等人报道茶多酚能有效抑制变形链球菌、粘性放线菌和血链球菌的生长、产酸等作用。人体通过摄入多酚类物质可加强免疫细胞功能，起到消炎功能。Jie Zang等人筛选多酚抗炎活性成分，并阐明其相关的分子机制。因此，发展了系统药理学来预测成分与相应的靶点和途径之间的关系。阐明了多酚的抗炎作用，而且为该草药的基质成分和作用机理的发现提供了有益的参考。本小组在前期研究中，构建葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型，已证实没食子乙酸乙酯部位(富含鞣质)是治疗UC的有效部位，且发现其可能通过调节核转录因子(NF-κB)通路治疗结肠炎。

铋(bismuth，Bi)属ⅤA族金属元素，目前被认定为周期表中原子序数最大的稳定元素。铋化合物作为药物进入人体后容易代谢，经肾24h代谢率为100％。其作为药物开发的一种主要成分，有着广泛的应用前景。根据大量研究显示，金属铋的生物学活性主要体现于以下三个方面：抗肿瘤活性、溃疡修复作用和抗菌活性。铋类药物在根除幽门螺杆菌方面显示出极高的成功率，即使是对抗生素耐药的菌株也是如此，事实上，它们在临床上用于治疗H.pylori感染已有数十年的历史。铋金属作为一种新的配体金属首次被应用，发明人在解决了其水不溶性问题以后，成功的在模板上形成了坚固的纳米级薄膜，膜的形成是通过多酚的吸附开始的，并通过pH依赖的多价配位键控制。在模板去除后获得了中空的金属-酚醛网络胶囊。实验过程中显示出可控的pH依赖性降解和治疗胃溃疡的药效。胶囊在体内降解后，作为递送药物的该载体同样对疾病具有治疗作用。