[发明专利]一种电化学微通道反应装置制备熊去氧胆酸的方法

说明书

本发明提供了一种利用电化学微通道反应装置生产熊去氧胆酸的方法。该方法以熊去氧胆酸中间体7K‑LCA(7‑酮石胆酸)为原料，利用电化学微通道反应装置快速安全地合成熊去氧胆酸，避免了危险和苛刻条件，提高了安全性，并且操作简便，减少了副反应，极大地提高了产率，能够大幅降低生产成本，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及到一种利用电化学微通道反应装置制备熊去氧胆酸的生产工艺。

背景技术

药物熊去氧胆酸(Atorvastatincalcium)，化学名为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，英文名称为Ursodeoxycholic，在医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。熊去氧胆酸结构式如下式表示：

目前各类专利和文献中有关熊去氧胆酸的合成路线、制备方法较多，熊去氧胆酸的制备方法一般有以下3种：

1.从活熊胆汁中引流，但是违背动物保护法，来源受限；

2.化学合成法，即以牛、猪、鸡、鸭等。动物胆汁中的胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸等为原料合成得到，或者以非胆酸类甾体为原料合成；

3.以胆酸或鹅去氧胆酸为原料，利用生物酶促转化法合成。

其中，鹅去氧胆酸价格低廉并且来源广泛，因此是合成熊去氧胆酸较为普遍的方法。利用鹅去氧胆酸为起始原料，制成7K-LCA(7-酮石胆酸)中间体后经一步选择性还原得到熊去氧胆酸，其合成路线如下：

针对7K-LCA的还原，CN105418712中提供了用氢气催化氢化的方法，此方法需要使用氢化反应釜，不便于操作，有一定剧烈爆炸的风险，且需要使用贵金属催化剂，成本较高。

CN110799519中提供的方法使用了微通道反应器利用氢气催化加氢的方法，也需要在通入氢气时维持一定的压力，具有一定的爆炸风险，同样需要使用贵金属催化剂，且金属催化剂需要预先填充到连续流动反应用采样管柱中，增加了操作，且对设备要求较高，额外增加了成本。

田禾发表的论文使用了电化学的方法还原，传统的电化学方法中，电流效率会限制电化学还原反应的速率，进而影响整个反应进程，故无法在工业化生产中实施。

综上所述，针对现有技术得不足，亟需寻求一种新的制备熊去氧胆酸的方法，该方法应避免苛刻和危险条件，反应温和，利于操作，收率高，可工业化生产。

发明内容

针对现有熊去氧胆酸合成方法的不足，本发明提供了一种利用电化学微通道反应装置生产熊去氧胆酸的方法。该方法以熊去氧胆酸中间体7K-LCA(7-酮石胆酸)为原料，利用电化学微通道反应装置快速安全地合成熊去氧胆酸，避免了危险和苛刻条件，提高了安全性并且操作简便，减少了副反应，极大地提高了产率，能够大幅降低生产成本，具有很好的应用前景。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种利用电化学微通道反应装置连续制备熊去氧胆酸的方法，将7K-LCA(7-酮石胆酸)与电解质溶解在有机溶剂中制成均相溶液A，然后将制得的均相溶液A利用注射泵单股进样通入电化学微通道反应装置的进料口，在直流电源作用下，控制温度在25℃～100℃进行反应，并用接收器接收流出液，得到熊去氧胆酸。

本发明的一些具体实施例中，上述利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法中，所述7-酮石胆酸与电解质的摩尔比为1:1～1:5。

本发明的一些具体实施例中，上述利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法中，所述电解质为四乙基氢氧化铵。