[发明专利]载化疗药物/光敏剂的纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了载化疗药物/光敏剂的纳米胶束及其制备方法和应用，旨在联合光治疗和化疗作用，制备共包载吲哚菁绿（ICG）和阿霉素（DOX）的胶束（ID‑M），对制备得到的胶束进行表征并在细胞水平考察其体外抗肿瘤效果。本发明制备的胶束纳米粒，条件温和，粒径较小、分散均匀、形态圆整，具有良好的化学稳定性、光照稳定性，在近红外光的照射下具有较高的活性氧产生能力，此外在细胞实验中，该纳米粒对肿瘤细胞具有较强的细胞毒性和良好的细胞摄取，发挥协同增效的作用，降低毒副作用，实现了光化疗联合治疗肿瘤。

技术领域

本发明涉及纳米药物技术，具体为包载化疗药物（如阿霉素）和光敏剂（如吲哚菁绿）的双重治疗效果的胶束纳米粒及其制备。

背景技术

癌症是全球性的重大疾病，化疗药物是癌症的主要治疗手段，但其具有毒性大，选择性差，副作用强等问题。即使采用药物联合治疗或是手术与化疗联合应用等方法，疗效仍旧欠佳。通过将药物用脂质体、胶束等新型给药体系包载可有效改善其对肿瘤的疗效。

阿霉素（DOX）是广泛应用的抗肿瘤化疗药物，但有心脏毒性等问题。光治疗是近年来新型的肿瘤治疗方法，包括光热治疗（photothermal therapy, PTT）和光动力治疗（photodynamic therapy, PDT），其主要原理是光敏剂受激发光照射后，会产生热和活性氧，从而起到杀伤癌细胞的作用。吲哚菁绿（ICG）是目前唯一被FDA批准上市的光敏剂，光照可同时产生PTT和PDT治疗作用。而在无光照时毒性极低，但其在水中不稳定，在体内易被清除。

现有研究运用不同类型的载体对ICG和DOX进行共包载，包括：生物提纯的载体（如人血清白蛋白、红细胞膜等）、经过化学合成的载体（响应性聚合物、修饰靶头的聚合物等）以及无机纳米粒载体（介孔二氧化硅、金纳米笼、MOF结构等）形成不同的给药系统，粒径大多数在100-200 nm之间，能在一定的条件下达到理想的释放效果以及对肿瘤细胞的杀伤的作用。但是，这些纳米粒的制备工艺相对复杂，生物提纯的载体需要复杂的提取和纯化、化学合成的高分子聚合物会有潜在毒性且合成步骤复杂、无机纳米粒生物相容性差且有一定的毒性。

胶束给药系统优势显著。它能够提高难溶性药物的生物利用度，降低毒副作用，改善体内稳定性，延长循环时间，具有缓释作用和对肿瘤细胞的被动靶向作用。运用合成工艺成熟且已经上市的聚合物材料，聚乙二醇-b-聚己内酯PEG-PCL作为载体材料制备胶束，有利于进一步研发运用于临床。现有技术在37℃条件下制得粒径221nm的ICG/DOX胶束。但是，存在以下缺陷：1）粒径偏大。通常200nm更有利于胶束避开内皮网状系统RES的干扰，靶向到达肿瘤部位；2）制备温度偏高，ICG要求低温保存，该温度会影响稳定性。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明的目的是提供一种载化疗药物/光敏剂的胶束及其制备方法和应用。它基于化疗药物DOX进入细胞后，在光敏剂ICG的协同作用下，实现溶酶体逃逸，进入到细胞核内发挥化疗效果，故设计包载DOX、ICG的纳米粒，1）在纳米粒的测定中，采用荧光分光光度计测定DOX的含量，紫外-可见分光光度计测定ICG的含量，保证结果可靠；2）体外和细胞实验，用游离药物以及单独包载ICG和DOX的胶束作对照，仍可得到可靠的结果。因此，本发明采用市售载体材料PEG-PCL，实现了在室温（25℃）制备出粒径≤100 nm的ICG/DOX共包载胶束（ID-M），具有制备工艺简单、制备条件温和、粒径可控、生物相容性好、肿瘤靶向性和滞留性好等优势，整合了光化疗治疗手段实现高效杀伤肿瘤细胞、有效结合光治疗促进化疗药物进核发挥疗效的纳米胶束的制备和应用。

本发明采用如下技术方案：

一种载化疗药物/光敏剂的纳米胶束，由聚合物包载化疗药物和光敏剂得到；所述载化疗药物/光敏剂的纳米胶束的水合粒径为10~160 nm；优选的，化疗药物为阿霉素，光敏剂为吲哚菁绿，聚合物为PEG-PCL。