[发明专利]丝甘蛋白聚糖蛋白作为男性川崎病的特异性标志物的应用

说明书

本发明公开了丝甘蛋白聚糖蛋白作为男性川崎病的特异性标志物的应用。本发明通过测定患儿和小鼠血清以及心脏冠状动脉组织发现，丝甘蛋白聚糖蛋白(SRGN)在男性川崎病患儿和雄性川崎病小鼠模型中显著高表达，而在女性川崎病患儿和雌性川崎病组小鼠中没有显著差异变化，表明可以将SRGN作为诊断川崎病男性患儿的特异性生物标志物，以此作为川崎病男性患儿的诊断依据，或以此制备川崎病相关试剂或试剂盒，用于辅助诊断川崎病。

技术领域

本发明涉及疾病诊断领域，特别涉及丝甘蛋白聚糖蛋白作为男性川崎病的特异性标志物的应用。

背景技术

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种病因和致病机制未明的、以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，KD多发于5岁以下婴幼儿，其中以冠状动脉损伤(CAL)最常见，其主要危害是导致冠状动脉扩张或形成冠状动脉瘤，晚期则可发生冠状动脉狭窄或血栓，甚至发生心肌梗死，目前是儿童后天获得性心脏病的首位病因。越来越多的研究表明，KD 是发生动脉粥样硬化及缺血性心脏病新的危险因素，CAL后遗症是青少年及成人心肌梗死和猝死发生的重要原因。各国的流行病学及临床资料显示KD发病具有明显的性别差异，在KD 患儿中，男性患儿的发病率明显高于女性患儿，男性患儿冠状动脉损伤发生率和冠状动脉瘤的发生率也明显高于女性患儿。

1967年，日本学者川崎富作首先报道了KD，随后世界各地均有报道，以亚洲地区的发病率为最高。日本2011～2012年报道，男女比例为1.33:1～1.49:1，KD发病高峰年龄为1岁以下，并且研究发现男女分布在小年龄组更加明显，男性更易形成冠脉损伤，男孩心脏病变普遍多于女孩^[1]。韩国报道显示，2007-2014年男女比例略高于日本，为1.37:1～1.52:1^[2]。部分地区流行病学调查显示，5岁以下患儿男女比例随年龄下降而增加，男孩冠脉损伤明显高于女孩，男性是KD致冠状动脉瘤的独立高危因素^[3-5]，而且95％的巨型动脉瘤患者是男孩^[6]。此外，KD男性患儿给予丙种球蛋白(IVIG)或类固醇治疗后复发率高于女性患儿^[7]。至今为止，仅有一篇文章报道了FCGR2A基因多态性与川崎病男性患儿有关联^[8]。

到目前为止，KD中男性患儿的发病率和冠脉异常明显高于女性患儿的研究国内外主要集中在对临床数据进行的流行病学的统计分析，关于其分子机制的研究未见报道。在KD中为什么男性患儿冠状动脉的病理损伤要比女性患儿严重的致病机制未见报道。因此探索男性 KD患儿冠脉损伤高于女性患儿的分子机制，寻找减少男性KD患儿冠脉损伤的潜在药靶用于针对性的预防和治疗，降低男性KD患儿的冠脉损伤率，成为目前KD临床上急需解决的难题。对KD防治具有重要理论意义，可为临床上男性KD患儿针对性的精准治疗提供线索。

公开号为201280070975.0的中国专利申请，公开了利用PDFGC基因的表达作为川崎病的诊断生物标志物；公开号为201711452354.X的中国专利申请，公开了CD247、TNFRSF1A、SMAD2、MMP9、BMP2、ACVR2B、CXCL14和CD14等8个基因和蛋白质可以作为川崎病冠状动脉病变风险诊断的检测试剂盒的生物标志物；公开号为201811602267.2和201610194943.1的中国专利申请，公开了miRNA分子可以作为川崎病诊断或者并发症风险诊断检测试剂盒的生物标志物。

丝甘蛋白聚糖(serglycin，SRGN)属于小分子蛋白聚糖家族，由较小的核心蛋白和各种多糖侧链如GAG链、硫酸软骨素、肝素等修饰组成^[9]。SRGN蛋白有3个主要功能域：一个信号肽区域，由外显子1编码；N端结构由外显子2编码；糖基化结构域由外显子3编码，是迄今为止唯一的细胞内蛋白多糖，主要参与肽水解酶、炎症趋化因子或其他的细胞因子的储存和释放。