[发明专利]一种稳定型抗体药物耦联物及其制备方法和用途

说明书

一种偶联物及其制备方法、包含所述偶联物的药物组合物、以及该药物组合物在用于制备治疗或预防疾病的药物中的用途。

本申请是2015年10月9日提交的名称为“一种稳定型抗体药物耦联物及其制备方法和用途”的第201580023609.3号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于生物制药及生物技术领域，具体涉及新型的具有耦联功能的连接子(linker，又称耦联剂)，新型的具有开环稳定结构的连接子－细胞毒素中间物及其制备，及其应用于小分子化合物、核酸、核酸类似物、示踪分子等以位点特异的方式稳定地耦联到蛋白质、多肽的C端的方法。本发明涉及的连接子及耦联方法可用于制备肿瘤靶向治疗的ADC药物、靶向示踪诊断试剂和特定细胞种类高效投送试剂等。采用本发明所制得ADC药物具有稳定的开环结构、特定的载药量、可重复的药代动力学数据。从根本上解决了困扰ADC药物的稳定性及异质性两大问题。具体涉及新型抗人ErbB2/Her2抗体－美登木素衍生物耦联物、新型抗人ErbB2/Her2抗体－奥利斯达汀衍生物耦联物、制备方法及其用于ErbB2/Her2阳性肿瘤的靶向治疗。

发明背景

抗体药物耦联物(Antibody-Drug Conjugates，ADC)是在单克隆抗体药物基础上研发的新一代兼具抗体的靶向作用和传统细胞毒药物的强效抗肿瘤药物。2011年美国FDA批准ADC药物Adcetris(brentuximab vedotin)用于霍奇金淋巴瘤的治疗，2013年Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine)获准用于晚期转移性乳腺癌的治疗。截至到2015年4月，全球有约50个候选ADC候选药物处于临床I，II，III期。

ADC药物的作用机制如下：抗体或抗体类配体特异性识别细胞表面某种抗原并与之结合；形成的结合物以内吞方式进入细胞内，同时将小分子药物带入；抗体被酶解或连接子自身断裂，小分子药物以适当的活性形式释放到细胞内，杀死目标细胞。ADC药物采用的小分子细胞毒性药物活性非常高，通常比目前应用于临床一线的化疗药物活性高10－1000倍。

ADC药物由抗体(antibody)、连接子(linker)和细胞毒素(toxin)三部分组成。其中，抗体决定药物作用的细胞类型和靶点；细胞毒素可以是可致细胞死亡、引诱细胞凋亡或减少细胞生存力的任何化合物；而连接子则是将两者有机结合的桥梁，是ADC药物设计的最核心部分，是实现靶向释药的关键。

ADC药物采用的连接子分为可断裂型及不可断裂型两种。理想的连接子需要满足以下要求：在细胞外具有足够的稳定性，保证小分子药物不与配体脱离；进入细胞后，可断裂的连接子在适当条件下断裂，释放出活性小分子药物；对于不可断裂的连接子，活性成分则由小分子、连接子，以及由配体酶解产生的氨基酸残基构成。