[发明专利]一种用于治疗肿瘤的复方制剂与制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种用于治疗肿瘤的复方制剂与制备方法。本发明设计的药物递送系统是由透明质酸（HA）‑化药前药和脂质体构成的杂化纳米粒。该递药系统中透明质酸（HA）‑化药作为前药能降低普通小分子化药的毒性，脂质体能提升包裹药物的稳定性。二者自组装形成杂化纳米粒能共同靶向至肿瘤部位实现精准联合治疗，利用两种药物的协同作用提升药物有效性的同时降低毒副作用，使治疗过程更安全有效。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物共递送体系的构成及制备方法。

背景技术

化疗、放疗是癌症的常用临床疗法，但由于其副作用大，导致治疗体验差，为患者带来极大痛苦。药物递送系统(Drug delivery system,DDS)能克服传统疗法的众多缺点，在肿瘤、炎症等众多疾病中发挥重要作用。相比于传统给药形式，通过设计药物递送系统能赋予体系靶向性等不同功能，从而提升药物有效性同时降低毒副作用，使治疗过程更安全有效。此外通过递送系统的设计实现多种药物共递送也是目前的研究热点。近年来，一些利用DDS实现的药物治疗已经在国内外陆续上市，其中上市最多、技术最成熟的是脂质体体系。

脂质体是由磷脂双分子层包载药物的小泡，其结构与细胞高度相似，因此一直被密切关注。由于其具备稳定药物、毒性小、靶向递送等优点，在过去的50年中，脂质体已经在医学、食品工业等多个领域中发挥了重要作用。但是，普通脂质体只能通过被动靶向被运送至具备增强的渗透性和保留(Enhanced penetration and retention,EPR)效应的病理部位，提升脂质体的主动靶向能力从而实现精准治疗是近年来被关注的焦点。

目前国内外上市的脂质体产品主要递送单一化疗药物，或直接递送或通过PEG进行修饰，实现药物靶向递送。值得关注的是2017年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了由柔红霉素和阿糖胞苷组成的固定脂质体复方制剂Vyxeos用于两类急性髓系白血病成人患者的治疗。这种1:5摩尔比柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂能够实现两种药物的协同治疗作用，相较于柔红霉素和阿糖胞苷7+3的标准治疗方案，其在主要终点总生存期上具有显著优势。但是，这种上市药物在通过静脉注射进入体循环后只能通过被动靶向蓄积至肿瘤部位，这种靶向方式的有效递送率不到1％。此外在体循环过程中，脂质体会发生药物泄露，从而导致严重的不良反应。由此我们希望通过建立一种新型药物递送系统，在保证两种药物能够发挥协同作用的同时，实现两种化疗药物更安全、有效的递送。

透明质酸(Hyaluronic acid,HA)是分布在结缔组织，上皮和神经组织中的阴离子非硫酸化糖胺聚糖。HA大量存在于肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)中，是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分，且能被体内存在的透明质酸酶降解，故其具备生物相容性和生物降解性，是安全的药物递送工具。此外，HA能与CD44受体结合，而CD44受体在肿瘤细胞中过表达。因此，基于HA设计前药能实现递送体系对肿瘤细胞具有理想的靶向性，能显著地促进化疗药物的胞吞。

鉴于HA的主动靶向作用，本发明设计出HA-化药前体药物。将前药与包载另一种化疗药物或能干扰肿瘤细胞进程等成分的脂质体进行自组装结合，制得共递送复方制剂。不仅能降低传统化药的毒性、提升药物稳定性，同时赋予递送体系主动靶向能力。

发明内容

本发明的主要目的是设计一种杂化药物共递送系统。该递药系统系将透明质酸(HA)-化药前药锚定于载药脂质体表面，实现药共递送。其次，本发明的另一目的是提供这种共递送体系的处方构成与制备方法，该方法工艺简单，制备过程可控制备所需材料易得，制备出的杂化纳米粒均匀稳定。

一种复方制剂，其特征在于包括HA-化药前药以及脂质体。

所述的复方制剂，其特征在于，所述的脂质体是普通脂质体或智能型脂质体。

所述的复方制剂，其特征在于，所述的HA-化药前药与脂质体通过自组装形成杂化纳米粒。