[发明专利]RAF激酶抑制剂胶囊组合物的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂学领域，涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物，进一步涉及该组合物的制备方法，所述组合物包含：(1)作为活性成分的5‑(((1R，1aS，6bR)‑1‑(6‑(三氟甲基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)‑1a，6b‑二氢‑1H‑环丙并[b]苯并呋喃‑5‑基)氧基)‑3，4‑二氢‑1，8‑二氮杂萘‑2(1H)‑酮或其药学可接受的盐，(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂，且所述颗粒组合物采用碾压制粒法制备。本发明采用将干颗粒直接填充胶囊，而不外加辅料(如硅化微晶纤维素)且控制硅化微晶纤维素含量的方式，解决了小规格(如5mg)胶囊稳定性差的问题。获得的小规格(如5mg)胶囊组合物制剂稳定性良好，生产工艺适于放大，各批次含量均匀。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有RAF激酶抑制剂5-(((1R，1aS，6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学可接受的盐的制剂的制备方法。

背景技术

RAS/RAF/MEK/ERK是调控肿瘤细胞生长的重要通路，参与调控细胞内多种生物过程，如细胞生长，分化和凋亡等。RAF是丝/苏氨酸特异性激酶家族，包括A-RAF、B-RAF和C-RAF，其中，B-RAF基因被发现在众多恶性肿瘤中有突变，如黑色素瘤(40-50％)，甲状腺癌(27％)，卵巢癌(15％)，结直肠癌(5-14％)，非小细胞肺癌(2-4％)。两个第一代的B-RAF抑制剂已获FDA和EMA批准用于治疗B-RAF突变的黑色素瘤，他们分别是罗氏的vemurafenib和葛兰素史克的dabrafenib。然而，这两个第一代B-RAF抑制剂，在耐药性、副作用和适应症上存在局限与不足。因此肿瘤病人仍然急需更安全，更有效和适应症更广泛的B-RAF抑制剂。

WO2013/097224A1公开了第二代B-RAF抑制剂5-(((1R，1aS，6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮，该化合物被证实对丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族具有有效抑制作用，目前已经形成针对B-RAF基因靶标正在开发的第二代全新分子口服靶向抗肿瘤药物，用于B-RAF或K-RAS突变的实体瘤，包括黑色素瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌等的治疗。临床前研究表明，该化合物与美国刚批准的两个相同靶标的第一代B-RAF抑制剂相比有显著安全性，有效性的优势。WO2016/165626进一步公开了5-(((1R，1aS，6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮的倍半马来酸盐(被称为Lifirafenib)，该化合物对于热非常稳定，且几乎不具引湿性，且具有更好的生物利用度。

然而Lifirafenib自身的流动性较差，容易团聚，存在静电作用，且溶解度低，这为Lifirafenib进行制剂开发提出了一些挑战。发明人曾尝试采用与诸如乳糖等常规填充剂干粉直接混合的方式制备胶囊填充物，特别针对高剂量规格的制剂仍然无法解决静电作用所带来的流动性差的问题，干粉直接混合获得的粉末无法进行自动化或半自动化的胶囊填充，极大地限制了Lifirafenib制剂的开发。经过多种制粒方法的尝试(如湿法制粒和普通的干法制粒)均不能解决本发明的技术问题，发明人确定了碾压制粒作为胶囊内容物生产工艺的开发方向。

在进行碾压制粒工艺开发过程中，发明人发现当填充剂为硅化微晶纤维素时，碾压获得的带状物性能较佳，适于后续的粉碎制粒并可获得适于进一步使用的颗粒组合物。而在对小剂量(5mg规格)制剂的研究中，发明人进一步发现，外加硅化微晶纤维素或硅化微晶纤维素含量相对较高时，在加速实验中杂质含量增多，制剂不稳定。因此，发明人进一步开发了针对提高小剂量(5mg规格)制剂稳定性的特殊比例的制剂。

发明内容