[发明专利]琥珀酸在诊断或治疗自然流产中的应用

说明书

本发明涉及琥珀酸在诊断或治疗自然流产中的应用。本发明通过代谢质谱分析比较了正常妊娠和患有复发性流产(RSA)的人的绒毛和蜕膜中糖酵解和柠檬酸循环代谢物的浓度，发现RSA患者胚胎绒毛组织中存在琥珀酸低水平的现象；体外琥珀酸处理可促进滋养细胞HTR8和JEG3的增殖和侵袭；同时体内实验证实琥珀酸腹腔注射可降低甘氨酸致自然流产小鼠模型以及CBA/J×DBA/2自然流产模型的胚胎吸收率，从而为临床上RSA的诊断和治疗提供了新方法。本发明还通过腹腔注射甘氨酸，降低小鼠体内琥珀酸水平，导致小鼠胚胎吸收率增加，建立了一种新的、与临床现象相符且机制明确的自然流产小鼠模型。

技术领域

本发明涉及疾病诊断和治疗领域，具体地说，涉及琥珀酸在诊断或治疗自然流产中的应用。

背景技术

妊娠20周前连续3次或以上的自然流产称为复发性流产(RSA)，影响全球1％～2％的育龄妇女。尽管病因学研究报道了影响RSA的各种因素，除外遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等，仍有大部分RSA病例未得到解释。研究者认为母-胎界面微环境失调可能是这类原因不明复发流产的根源所在，但相关的机制仍不清楚，因而尚无有效的针对性干预和治疗策略。

母-胎界面是胚胎和母体直接接触的前沿，组织层面包括绒毛和蜕膜两部分，细胞层面主要由胎儿来源的滋养细胞、母体来源的蜕膜基质细胞以及蜕膜免疫细胞组成。这些细胞及其产生的细胞因子、生长因子、激素及代谢物等共同构成了母-胎界面特殊的微环境，精密调控着母体免疫耐受状态和胚胎的生长发育，直至分娩。

在妊娠早期，胚胎绒毛外滋养细胞侵袭母体蜕膜是保证妊娠顺利进行的关键。绒毛外滋养层细胞可入侵至母体蜕膜深部，并取代子宫螺旋动脉血管内皮细胞，既可起到固定胎盘与胎儿的作用；又能重铸子宫脉管系统，为胚胎发育提供充足营养，因此滋养细胞生物学功能的正常发挥对于囊胚植入、胎盘发育，并建立恰当的母-胎关系至关重要。早孕期绒毛外滋养细胞具有类似于恶性肿瘤细胞的高增殖和侵袭能力，滋养细胞增殖与侵袭功能异常是早期妊娠失败(如自然流产)，中晚期妊娠并发症(如胎儿宫内生长受限、子痫前期等)等妊娠相关疾病及滋养细胞肿瘤的主要原因。因此人早孕期滋养细胞对母体的适度浸润是正常妊娠的必要条件。然而，关于母胎界面滋养细胞侵袭的调节机制并不十分清楚，致使人们在阐述生理妊娠本质、探索病理妊娠的诊治方案时仍不能得心应手。因此解析母-胎交互对话在滋养细胞侵袭力中的调控机制有重要的理论和临床意义。

目前对于代谢物在滋养细胞功能调节方面的研究尚处于起步阶段，仍有诸多未解之谜。

专利文献CN109423514A，公开日2019.03.05，公开了可用于区分反复自然流产组织及正常组织的8种microRNA标志物，该8种microRNA标志物可非常有效地诊断和/或预测反复自然流产。专利文献CN1440807A，公开日2003.09.10，公开了环孢霉素A对于自然流产模型通过诱导母-胎界面Th2型效应及母-胎免疫耐受而发挥保胎效用。专利文献CN111686118A，公开日2020.09.22，公开了油酰基-L-α-溶血磷脂酸可通过其富集不足所致的蜕膜巨噬细胞丢失，从而维持蜕膜免疫成分稳态，并显著降低孕鼠胚胎吸收率，从而改善不良妊娠结局，有望作为自然流产的保胎药物。

然而目前未见琥珀酸在诊断或治疗自然流产方面的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供琥珀酸在诊断或治疗自然流产中的应用。

第一方面，本发明提供了提高滋养细胞和/或绒毛组织中琥珀酸水平的物质在制备促进胚胎种植或治疗自然流产的药物中的用途。

作为一种具体实施方式，所述提高滋养细胞和/或绒毛组织中琥珀酸水平的物质为化合物小分子或生物大分子。

作为一个优选例，所述化合物小分子为琥珀酸二甲酯。