[发明专利]瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物

说明书

本发明提供了瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物，所述药物组合物由包括瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇‑聚(D,L‑乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。此外，还公开了该药物组合物的制备方法和用途。

技术领域

本发明涉及但不限于药物制剂领域，尤其涉及但不限于瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物。

背景技术

苯二氮类镇静催眠药是临床常用的静脉麻醉药。瑞马唑仑(CNS7056)是一种新型苯二氮类药物，具有起效快、维持和恢复时间短、无蓄积、代谢不依赖肝肾功能、无严重副作用等特点，临床应用前景良好。中国专利CN103347519B公开了CNS7056(瑞马唑仑)与阿片样物质组合用于镇静(胃肠镜检查)的给药方案。中国专利申请CN110227161A公开了CNS抑制剂(瑞马唑仑)与阿片样物质联合用于内窥镜检查中的用途。

随着注射用甲苯磺酸瑞马唑仑和苯磺酸瑞马唑仑的先后上市，越来越多的麻醉医生开始了对瑞马唑仑药用盐及芬太尼系列产品联合施用的更多探索。目前二者的联合施用尚存在很多不理想的地方：一方面是因为目前市场上常用的阿片样物质多为注射液形式，而瑞马唑仑药用盐则为粉针剂形式，给药形式不统一，增加医生的用药负担；另一方面，因为联合给药需要人为控制给药时间间隔和药物追加给药剂量，无法实现精准给药，不能最大程度发挥联合给药优势。因此提供一种包含瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射制剂，成为大多数麻醉医生和患者的共同期待，而且，随着“舒适化”麻醉的普及，麻醉医生和患者对二者组合给药的需求越来越高。

发明内容

本发明人在研究中发现瑞马唑仑具有较差溶解性和稳定性，需要用其药用盐的形式，通过长期及大量的试验研究发现，甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)不仅可以提高瑞马唑仑溶解性和稳定性，而且还可以控制瑞马唑仑药用盐的溶出速度，实现梯度释放。

本发明提供一种瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物，所述药物组合物是由包括瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。

在本发明的实施方案中，所述药物组合物是由瑞马唑仑药用盐、阿片样物质、甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。

在上述实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐是指瑞马唑仑的苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、或萘磺酸盐，优选地，为苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。

在上述实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述的pH调节剂为盐酸和氢氧化钠中一种或者两种。这里，所述盐酸可以是稀盐酸，例如浓度为0.01M。所述氢氧化钠可以是稀氢氧化钠水溶液，例如浓度为0.01M。

在上述实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质是指芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、或舒芬太尼，或者其药用盐。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为芬太尼或枸橼酸芬太尼。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为瑞芬太尼或盐酸瑞芬太尼。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为舒芬太尼或枸橼酸舒芬太尼。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述阿片样物质为阿芬太尼或盐酸阿芬太尼。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸瑞吗唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑；所述阿片样物质为芬太尼或枸橼酸芬太尼。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中，所述瑞马唑仑药用盐为苯磺酸瑞马唑仑或甲苯磺酸瑞马唑仑；所述阿片样物质为瑞芬太尼或盐酸瑞芬太尼。