[发明专利]2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束

说明书

本申请提供一种2‑（4‑氯‑苯氧甲基）‑4‑（N‑异丁基‑N‑胡椒酰基‑氨甲基）‑噻唑胶束，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。胶束平均粒径为20‑50nm，所述胶束由化合物（I）和胶束载体构成，化合物（I）与载体的摩尔比为8.2‑30:100，胶束载体为PTL‑PLA‑mPEG星状嵌段聚合物。将本申请植被为胶束，具有较强的tBuChE抑制作用。

技术领域

本申请涉及一种2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)- 噻唑的胶束及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，临床表现为痴呆、记忆丧失和认知障碍。2016年世界AD报告大会数据表明，全球有4700万人患有此症。预计到2050年，这一数字将增加到1.31亿以上(Nat. Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。

随着对该疾病的深入研究，发现乙酰胆碱(ACh)含量低、β-amyloid(Aβ) 聚合、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等与AD的发病有关。目前，3个被批准用于治疗AD的药物分别是donepezil、galantamine和rivastigmine，都是AchE 抑制剂。因此，越来越多的研究集中在AchE这个靶标上，发现结构多样性的 AchE抑制剂来缓解AD迫在眉睫。新化合物2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑(I)对AchE的抑制作用明显，是一种优良的AchE 抑制剂。

化合物(I)结构式为：

由于该类化合物(I)水溶性差，吸收差，临床应用时需要使用有机试剂或助溶剂增强其溶解性，但大部分溶剂具有一定的细胞毒性，使用并不理想，因此如何进行有效且理想的应用，是亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基 -氨甲基)-噻唑的胶束，该胶束可以有效改善药物吸收渗透，并提高其生物利用度，降低化合物(I)制剂的毒性，提高其疗效，增加药效。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑的胶束，胶束平均粒径为20-50nm，所述胶束由化合物(I)和胶束载体构成，化合物(I) 与载体的摩尔比为8.2-30:100，胶束载体为PTL-PLA-mPEG星状嵌段聚合物。

上述胶束为星形聚合物胶束，采用PTL-PLA-mPEG星状嵌段聚合物为胶束载体，平均粒径为20-50nm，其分子量为12000-15000，除拥有聚合物胶束自身优点之外，由于其特殊的三维结构，还比线性聚合物胶束具有更小粒径、更高稳定性以及更优的药物缓释效果。

进一步的，作为优选：

所述胶束载体中，PLA与mPEG的摩尔比为1:0.8-1.6。更优选的，所述胶束载体中，PLA与mPEG的摩尔比为1:1.0-1.2。

所述化合物(I)与载体的摩尔比为18.2-20:100。

作为胶束载体的星形嵌段聚合物PTL-PLA-mPEG，其分子结构式如下：

PTL-PLA-mPEG星形嵌段聚合物，无明显的致癌性，无生殖毒性，无致畸、致突变性，在体内可降解为季戊四醇、乳酸、PEG，均可直接排出体外。

上述胶束可通过直接溶解法、透析法或薄膜水化法制得，以薄膜水化法为例，上述2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑胶束的制备方法，可分为以下几步：