[发明专利]尿囊素在缓解糖皮质激素副作用方面的应用

说明书

本发明涉及尿囊素或其药学上可接受的盐、或酯、或前药在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或酯、或前药可用于制备缓解糖皮质激素副作用的药物。本发明的化合物能够减轻糖皮质激素类药物的副作用，能显著缓解糖皮质激素所致的成骨分化抑制，促进糖皮质激素诱导的细胞的成骨分化，对于开发新的药物具有重要的临床意义。

技术领域

本发明涉及化合药物领域，特别涉及尿囊素在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。

背景技术

P.Hench、E.Kendal和T.Reichstein在1949年首次在Annals of the rheumaticdiseases杂志上报道运用糖皮质激素类药物治疗风湿性关节炎以来，糖皮质激素类药物以其优良的抗炎活性和免疫抑制作用，广泛运用于炎症、自身免疫性疾病及器官移植等临床治疗。临床常见的糖皮质激素类药物包括泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等。糖皮质激素类药物具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热作用等多种药理作用，可以防止和阻止免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生，对多种类型的变态反应性疾病有效。目前临床上使用糖皮质激素治疗的主要原因包括炎症性、风湿性疾病(如风湿性关节炎，结缔组织病、红斑狼疮)、呼吸系统疾病(哮喘症、慢性阻塞性肺病)等。尽管糖皮质激素类药物具有良好的药理活性且在临床上应用广泛，但其在长期应用后的副作用却不容小觑。

糖皮质激素类药物的副作用主要表现在以下几方面：(1)心血管系统并发症，长期应用糖皮质激素，可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化；(2)诱发或加重感染；(3)神经精神影响，糖皮质激素可引起多种形式的行为异常，如神经过敏、激动、失眠、情感改变等；(4)物质代谢和水盐代谢紊乱，长期大量应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱；(5)诱发糖皮质激素性骨质疏松或骨折，长期应用糖皮质激素会诱导成骨谱系细胞的细胞周期阻滞并抑制其增殖；诱导成骨谱系细胞发生凋亡；导致的骨质流失会增加核因子-Kβ受体活化因子配体(RANKL)的释放，促进破骨细胞的分化和激活，抑制骨保护蛋白(OPG)的表达，OPG/RANKL的比例下调，导致破骨细胞数量增加，加速骨微结构破坏；抑制细胞的成骨分化及功能；(6)引发肥胖与库欣综合征。

其中，糖皮质激素超生理剂量应用是导致继发骨质疏松最常见的诱因。糖皮质激素性骨质疏松症(Glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)主要是患者在使用糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)治疗疾病过程中引起的骨量快速丢失，以骨量减少、骨微结构破坏、骨强度下降为特征的一种疾病。糖皮质激素过量导致骨脆性增强，是患者发生骨折的高风险因素。糖皮质激素性骨质疏松在各种骨质疏松症中发生率较高且多数患者不易发现，症状隐匿。患者长期糖皮质激素治疗会导致骨骼矿物质密度下降并引发骨折的风险，高危人群应尽早开始骨保护治疗。目前，双膦酸盐为是临床上应用最为广泛的抗骨质疏松药物。研究表明双膦酸盐类抗骨质疏松药物可有效的改善腰椎、股骨颈和全髋骨密度，并降低椎体骨折发生风险。美国风湿病学会在2017年对糖皮质激素性骨质疏松指南进行了更新修订。该指南强推荐特立帕肽、雷洛昔芬、地诺单抗和双膦酸盐可作为一线治疗糖皮质激素性骨质疏松药物。但有研究发现如果长时间使用双膦酸盐类药物治疗骨质疏松反而会增加非典型性股骨骨折的风险，建议患者长时间使用3年或者5年以上则需要对患者病情进行评估以确定是否需要继续用药。如果使用特立帕肽则需要每日皮下注射、需冷藏储存、降低患者的依从性。同时该药的成本高且有副作用较多如头晕、抑郁、头痛等，特别是肾结石病患者或甲状旁腺激素基线水平升高患者用药需特别谨慎，密切观察。鉴于目前缓解糖皮质激素副作用的药物存在价格昂贵、使用时间非常长、储存条件苛刻、施用方式复杂、副作用明显、效果不够理想等缺点，因此，持续开发价格低廉、安全有效的治疗糖皮质激素性骨质疏松的药物尤为重要。