[发明专利]TRIM21作为治疗骨质疏松及膝骨关节炎药物靶点的应用

说明书

TRIM21作为治疗骨质疏松及膝骨关节炎药物靶点的应用，涉及生物医药领域，TRIM21作为治疗靶点和/或小分子药物筛选靶点，在治疗骨质疏松药物中的应用。TRIM21作为药物靶点，在治疗骨质疏松药物和治疗膝骨关节炎药物的应用，通过下调TRIM21可抑制破骨细胞分化及功能，并提高骨髓间充质干细胞的增殖，从而调节成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，达到治疗骨质疏松作用；下调或抑制TRIM21表达及功能可改善软骨下骨骨重塑，改善膝骨关节炎症状及进展。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及TRIM21作为治疗骨质疏松及膝骨关节炎药物靶点的应用。

背景技术

骨质疏松症以骨量降低、骨组织微结构损坏为特征，被认为是累及全身的代谢性疾病。骨质疏松骨折是骨质疏松症最严重的并发症，危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。目前，众多抗骨质疏松症药物已经应用于临床，极大地提高了患者骨量，减少了骨折发生。然而，长期服用临床一线抗骨质疏松药物引起的不良反应严重地限制了抗骨质疏松治疗药物的应用。故寻找治疗骨质疏松的新靶点和更安全的药物研发势在必行。

健康的骨组织有赖于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡。二者的失衡常导致各种疾病，例如，成骨细胞过度活跃时可导致骨硬化性疾病，而破骨细胞优势明显时则可引起骨质疏松、骨关节炎、关节假体松动、肿瘤骨转移等疾病。开发以破骨细胞为靶点的药物是治疗此类疾病尤其是骨质疏松的重要手段。

TRIM(tripartite motif protein)是一类广泛参与蛋白翻译后调控的E3泛素连接酶亚家族，目前已发现70多个成员，其结构高度保守，N端均有RBCC结构，即RING结构域(Really Interesting New Gene domain),一个或2个B-box结构和卷曲螺旋区(CoiledCoil region，CC)，紧随RBCC结构后的是其羧基末端结构，后者是该亚家族成员的分类依据。TRIM蛋白广泛地参与抗病毒、细胞应激、增殖、分化、凋亡、自噬、DNA损伤修复、免疫调节、炎症反应、神经发育、肿瘤发生等重要生命活动。但是未发现关于TRIM对破骨细胞的影响的相关文献。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供TRIM21作为治疗骨质疏松药物靶点的应用，下调TRIM21可抑制破骨细胞分化及功能，并提高骨髓间充质干细胞的增殖，从而调节成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，达到治疗骨质疏松作用。

本发明的目的之二在于提供TRIM21作为治疗膝骨关节炎药物靶点的应用，下调或抑制TRIM21表达及功能可改善软骨下骨骨重塑，改善膝骨关节炎症状及进展。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

提供TRIM21作为治疗骨质疏松药物靶点的应用，TRIM21作为治疗靶点和/或小分子药物筛选靶点，在治疗骨质疏松药物中的应用。

进一步地，所述治疗骨质疏松药物为TRIM21下调剂，用于促进骨髓间充质干细胞增殖和骨细胞分化，提高骨量。

进一步地，所述治疗骨质疏松药物为TRIM21下调剂，用于抑制破骨细胞分化。通过体外实验证实，敲除或敲低TRIM21可显著抑制破骨细胞分化及功能。

进一步地，TRIM21作为治疗靶点，在绝经后骨质疏松药物中的应用。通过体内实验证实，敲除TRIM21可减轻卵巢去势造成的骨丢失。

TRIM21作为治疗膝骨关节炎药物靶点的应用，TRIM21作为软骨下骨治疗靶点，在治疗膝骨关节炎药物的应用。

进一步地，所述治疗膝骨关节炎药物包括糖皮质激素，TRIM21作为糖皮质激素的生物标志物。通过体外实验证实，1uM浓度的地塞米松可促进破骨细胞分化，上调骨髓来源巨噬细胞中TRIM21的表达。