[发明专利]HSP70抑制剂广谱抗黄病毒活性的应用

说明书

本发明涉及HSP70抑制剂广谱抗黄病毒活性的应用，具体提供了式I所示化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防黄病毒科病毒的病毒性传染病。该化合物具有广谱的抗黄病毒活性，在3种不同细胞系中对4种黄病毒，包括寨卡病毒，登革病毒，乙脑病毒和黄热病毒均表现出良好的病变保护效应，具有良好的成药性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及HSP70抑制剂广谱抗黄病毒活性的应用。

背景技术

目前，日益增多的病毒性传染病称为公共卫生健康的主要威胁。其中，黄病毒科病毒在过去几十年间的多次流行使其成为各国科学家研究的焦点。2015-2017年间亚太地区发生的寨卡病毒大流行引起数千例小头症和格林-巴利综合征；登革病毒感染人数每年超过3.9亿，造成约21亿美元的经济损失；日本乙型脑炎每年新增感染人数约6.79万人次，死亡率高达20-30％，而幸存者中有30-50％承受着病毒感染造成的神经损伤所引发的后遗症。黄热病毒在南美洲与撒哈拉沙漠以南非洲地区造成相当高的死亡率。在这一严峻背景下，临床上仍无获批的抗病毒药物，因此开发具有良好抗黄病毒活性的小分子药物迫在眉睫。

目前，经过验证的具有广谱抗黄病毒活性的药物靶标十分有限，HSP70作为新近发现的一个具有良好潜力的药物靶标引起了发明人的关注。HSP70是一系列高度保守的蛋白质，参与细胞对温度和营养环境变化，病原体侵袭，以及氧化应激等反应。据报道，包浆中的HSP70可以参与DENV感染的不同阶段，包括病毒的进入、RNA复制与病毒粒子的生物合成。HSP70与ZIKV蛋白的共定位研究发现，HSP70参与ZIKV感染，并起重要作用。此外，HSP70还能够与JEV包膜蛋白结构域III及其相互作用，并在病毒的进入、复制和蛋白合成过程中发挥作用；参与YFV的复制与NS3/4A剪切；与HCV的NS5A蛋白结合参与病毒RNA复制与病毒颗粒的组装。

除此之外，HSP70蛋白表面有多种具有药物结合功能的结构域，使得许多具有不同结构的小分子化合物都具有HSP70抑制活性，对发掘具有HSP70抑制活性的小分子药物十分有利。目前已报道的HSP70抑制剂包括：作用于NBD结构域的ATP类似物、苯并噻嗪类与黄酮类化合物，与C-末端EEVD序列结合的格埃林衍生物以及与SBD结合的苯乙磺酰胺等。在此背景下，发明人选择了多种作用机制不同的HSP70抑制剂进行抗黄病毒活性评价，希望能够优选出具有广谱抗黄病毒活性的小分子化合物进行成药性研究。

发明内容

本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：

发明人通过大量的实验筛选后发现，HSP70抑制剂化合物Apoptozole(式I所示化合物)具有广谱的抗黄病毒活性，在3种不同细胞系中对4种黄病毒，包括寨卡病毒，登革病毒，乙脑病毒和黄热病毒均表现出良好的病变保护效应，具有良好的成药性。

为此，在本发明的第一方面，本发明提供了式I所示化合物(Apoptozole)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防黄病毒科病毒的病毒性传染病，

在一些实施方案中，所述药物用于治疗或预防非免疫缺陷型哺乳动物黄病毒科病毒性传染病。

在一些实施方案中，所述非免疫缺陷型哺乳动物为非IFN受体缺陷型哺乳动物。

在一些实施方案中，所述非免疫缺陷型哺乳动物为非RIG-I缺陷型哺乳动物。

在一些实施方案中，所述哺乳动物为人或小鼠。

在一些实施方案中，所述黄病毒科病毒选自寨卡病毒、登革病毒、乙脑病毒、黄热病毒、黄病毒、肠道病毒、鼻病毒、疱疹病毒的至少之一。

在本发明的第二方面，本发明提供了式I所示化合物(Apoptozole)在抗黄病毒活性，或者增强或提高黄病毒科病毒感染细胞的细胞活力或细胞存活率中的用途，所述化合物用于非治疗目的，如用于科学研究，