[发明专利]用于治疗或预防帕金森病症的产甲烷古细菌的含铁氢化酶抑制剂

说明书

本发明涉及一种用于治疗或预防帕金森病症的产甲烷古细菌的含铁氢化酶抑制剂，其中所述古细菌存在于受试者的肠道中，其特征在于产生2‑羟基吡啶。此外，本发明涉及包含此类抑制剂的药物组合物和包含此类抑制剂的试剂盒。此外，本发明涉及筛选根据本发明所使用的抑制剂的方法和确定受试者是否对根据本发明所使用的抑制剂进行的治疗敏感的方法。

本发明的工作得到授权号为CORE11333923的卢森堡国家研究基金(FNR)和授权号为14701的迈克尔·J·福克斯基金的支持。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗或预防帕金森病症的产甲烷古细菌的含铁氢化酶抑制剂，其中所述古细菌存在于受试者的肠道中，其特征在于产生2-羟基吡啶。此外，本发明涉及包含此类抑制剂的药物组合物和包含此类抑制剂的试剂盒。此外，本发明涉及筛选本发明所使用的抑制剂的方法和确定受试者是否对本发明所使用的抑制剂的治疗敏感的方法。

发明背景

神经系统疾病已经成为世界上致残的主要原因，并且帕金森病(PD)是我们这个时代最显著的医疗和社会负担之一。随着人口老龄化，患有PD的人数预计将翻一番，从2015年的660万增至2040年的1420万(Dorsey等人，2018)。PD是一种复杂的、进行性的、广泛的系统性神经退行性疾病，其特征在于具有许多运动和非运动症状。PD具有很长的(长达20-30年)前驱期，在此期间可能发展几种非运动特征，包括嗅觉障碍、便秘和快速眼动睡眠行为障碍(RBD)(Chaudhuri等人，2009；Schrag等人，2015)。

之前对生物流体(血液和脑脊液)中的生物标志物的研究既未得到用于早期检测的诊断标志物也未得到用于早期检测的进展标志物(Simonsen等人，2016；MollenhauerZimmermann等人，2016)。PD的潜在发病机制仍不明确，生物标志物对于即将进行的使用推定疾病调节剂的临床试验很重要(Olanow等人，2010)。

PD的主要病理是被称为黑质的中脑部分中多巴胺能神经元的死亡。PD的另一个标志是在脑和身体的各个部分(例如黑质、大脑皮质、迷走神经背核、交感神经节和肠的肠肌丛)积累神经元包含物(被称为路易体)。这些路易体包含错误折叠的α-突触核蛋白、泛素、补体蛋白和细胞质结构蛋白。PD中α-突触核蛋白聚集物以细胞内路易体包含物的形式在肠神经系统(ENS；Braak等人，2006)和嗅球(Braak等人，2006；Braak等人，2003)的外周开始传播，然后影响中枢神经系统(CNS)，导致阶段性地形上升分布模式的脑内病变。

在这种情况下，对PD和微生物群主题的新兴研究已经开始关注微生物群促进ENS和CNS中α-突触核蛋白致病物种形成的潜在机制。在肠道微生物组内，最近已经报道了PD特异性特征(Scheperjans等人，2015a；Scheperjans等人，2015b)。然而，目前仍不清楚PD患者的肠微生物组中的差异是否是疾病的结果或与致病微生物剂(例如产生毒素的生物体)的存在因果关系。

尽管有直接的研究兴趣和相对容易的可达性(一旦建立标准操作程序)，但是在早期和纵向跟踪的PD和处于风险的受试者(RBD)的背景下，没有一项关于肠道微生物组的已发表研究。PD患者肠道微生物组的唯一以前的研究已经使用系统发育标志物测序方法(16SrRNA基因扩增子测序)，其允许微生物的分类学鉴定和相对定量，从而不允许对这些分类单元的活力、功能潜力或功能活性进行现实评估，因此不传达重要的疾病相关信息(Scheperjans等人，2015b；Keshavarzian等人，2015)。