[发明专利]用于癌症治疗的BTK抑制剂和MDM2抑制剂的组合

说明书

用于治疗癌症的治疗方法和药物组合物，所述癌症包括B细胞血液学恶性，选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞白血病(SLL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，外套细胞淋巴瘤(MCL)，霍奇金淋巴瘤，B细胞急性成淋巴细胞白血病(B‑ALL)，伯基特淋巴瘤和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(WM)。

发明领域

用鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂和BTK抑制剂的组合治疗癌症的方法。

发明背景

p53是肿瘤抑制基因和转录因子，其通过活化许多基因的转录应答细胞应激，所述基因牵涉于细胞周期停止、细胞凋亡、衰老和DNA修复中。与并不频繁导致p53活化的正常细胞不同，肿瘤细胞处于各种发作的持续细胞应激下，所述发作包括缺氧和促细胞凋亡的致癌基因活化。从而，在肿瘤中灭活p53途径存在强选择性优势，并且已提出消除p53功能可以是肿瘤生存的前提。作为对该概念的支持，三组研究者已使用小鼠模型展示了p53功能缺失是维持已建立的肿瘤的持续要求。在研究者对具有灭活p53的肿瘤恢复p53功能的情况下，肿瘤消退。

p53在50％的实体肿瘤和10％的液体肿瘤中通过突变和/或损失灭活。p53途径的其它关键成员也在癌症中被遗传地或表观遗传地改变。MDM2(一种癌蛋白)抑制p53功能并且其通过基因放大活化，所述基因放大的发生率据报告高达10％。MDM2又被另一肿瘤抑制基因p14ARF抑制。已表明的是，p53下游的变质可以在p53 WT肿瘤(p53野生型)中负责至少部分灭活p53途径。作为对该概念的支持，某些p53WT肿瘤显得展示降低的凋亡能力，但是它们发生细胞周期停止的能力保持不变。一种癌治疗策略牵涉使用结合MDM2并且中和其与p53相互作用的小分子。MDM2通过三种机理抑制p53活性：1)充当E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至并阻断p53转录性活化域；和3)将p53从核输出至细胞质。这三种机理全部会被中和MDM2-p53相互作用阻断。尤其是，该治疗策略能对作为p53 WT的肿瘤应用，并且对小分子MDM2抑制剂的研究已在体外和在体内均产生有希望的肿瘤生长减少。此外，在患有p53-灭活性肿瘤患者中，通过MDM2抑制在正常组织中稳定化野生型p53可能允许选择性保护正常组织免于有丝分裂中毒。如本文所用MDM2意指人类MDM2蛋白而p53意指人类p53蛋白。应注意人类MDM2还能够称为HDM2或hMDM2。数种MDM2抑制剂在人类临床试验中用于治疗各种癌症。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞和骨髓细胞中表达的Tec家族非受体蛋白激酶。BTK在信号转导途径中的功能是充分建立的，所述信号转导途径通过B细胞抗原受体(BCR)和FcεR1在肥大细胞上连接而活化。此外还指出BTK作为在Toll样受体信号转导中的下游靶标的功能。人类中的BTK功能突变引起称为XLA的原发性免疫缺陷病，其特征是B细胞发展中的缺陷，其中在祖B细胞与前B细胞阶段之间存在阻断。这引起B淋巴细胞在人类中几乎完全缺失，导致全部类型血清免疫球蛋白的显著减少。这些发现支持BTK在自身免疫性疾病中调节自抗体产生中的关键作用。此外，BTK的调节可以影响B细胞的促炎性细胞因子和趋化因子的BCR-诱导产生，指出BTK在治疗自身免疫性疾病中的广泛潜力。

由于报告了BTK在FcεR-介导的肥大细胞活化中的调节作用，BTK抑制剂还可以显示治疗变态反应的潜力(Gilfillan,Immunological Reviews,2009,288,149-169)。

另外，还报告BTK牵涉于RANKL-诱导的破骨细胞分化(Shinohara,Cell,2008,132,794-806)中并且因此还可以对治疗骨吸收障碍有意义。