[发明专利]用于全身递送Bcl-2和Bcl-xL拮抗剂的组合物和方法

说明书

本公开提供了用于Bcl‑2和Bcl‑xL抑制剂APG‑1252的白蛋白纳米制剂以压制和/或抑制癌细胞(例如，肿瘤细胞)的生长的组合物和方法。特定地，本发明涉及包括与APG‑1252缔合(例如，复合、缀合、包封、吸收、吸附、混合)的纳米颗粒的组合物、用于合成这样的纳米颗粒的方法以及利用这样的纳米颗粒的系统和方法(例如在诊断和/或治疗环境中)。这样的APG‑1252的纳米颗粒制剂能够增加溶解度，防止其降解，降低血小板毒性，并扩大(改善)不同的适应症，以改善对各种癌症的抗癌疗效和淋巴结中的癌转移。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年12月11日提交的美国临时专利申请序列号62/946,804以及于2020年1月9日提交的美国临时专利申请序列号62/958,779的优先权，其全部内容通过援引并入本文。

技术领域

本公开提供了用于Bcl-2和Bcl-xL抑制剂APG-1252的白蛋白纳米制剂以压制和/或抑制癌细胞(例如，肿瘤细胞)的生长的组合物和方法。特定地，本发明涉及包括与APG-1252缔合(例如，复合、缀合、包封、吸收、吸附、混合)的纳米颗粒的组合物、用于合成这样的纳米颗粒的方法以及利用这样的纳米颗粒的系统和方法(例如在诊断和/或治疗环境中)。这样的APG-1252的纳米颗粒制剂能够增加溶解度，防止其降解，降低血小板毒性，并扩大(改善)不同的适应症，以改善对各种癌症的抗癌疗效和淋巴结中的癌转移。

背景技术

Bcl-2家族蛋白在调节程序性细胞死亡或细胞凋亡中起关键作用(参见Bai,L.等人Eur J Cancer 50,109-110(2014))。双重Bcl-2和Bcl-xL抑制剂在治疗实体瘤方面显示出良好的疗效，但其应用受到Bcl-xL抑制期间发生的血小板靶向毒性的阻碍。

通过以下将APG-1252((R)-(3-((1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基)氧基)丙基)膦酸)设计作为前药克服Bcl-xL抑制期间可能发生的毒性，同时保持强大的抗肿瘤效力：向BM-1244(R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-甲酸)(一种有效力的Bcl-2和Bcl-xL双重抑制剂)中添加磷脂质(参见Bai,L.等人Eur JCancer 50,109-110(2014))。临床前研究表明，单独使用APG-1252，在每周两次或每周一次剂量方案中，在多个肿瘤异种移植模型中实现完全和持续的肿瘤消退，包括小细胞肺癌(SCLC)、结肠癌、乳腺癌和急性淋巴细胞白血病(ALL)癌异种移植物；实现了与化疗剂的强的协同作用，表明APG-1252作为单一剂或与其他类型的抗癌药物联合治疗人类癌症可能具有广泛的治疗潜力(参见Bai,L.等人Eur J Cancer 50,109-110(2014))。APG-1252已进入1期临床试验，用于治疗SCLC或其他实体瘤患者。

在广泛的临床应用中使用APG-1252存在几个潜在的限制。第一，APG-1252是一种磷酸盐前药，其限制进入血小板的药物摄取以降低毒性。然而，为了表现出APG-1252的强抗癌疗效，活性形式BM-1244需要在肿瘤部位释放，并且通过裂解APG-1252中不稳定的酯键来维持抗肿瘤效力(参见BM-1197:a novel and specific Bcl-2/Bcl-xL inhibitorinducing complete and long-lasting tumor regression in vivo.Bai,L等人PlosOne.2014)。然而，BM-1244可以通过循环中酯键的水解而提前释放到循环中，这将导致血小板毒性并限制临床使用中的剂量递增。