[发明专利]可流动纤维蛋白原凝血酶糊剂

说明书

本发明提供了组合物和用于制备受损组织中/上的纤维蛋白粘合密封剂的方法，这些组合物包含：(i)纤维蛋白原、凝血酶的共混物，其中该共混物呈多个粒子的形式，和(ii)疏水性分散剂，其中该组合物在10℃至37℃范围内的至少一个温度下呈糊剂的形式。

技术领域

本发明尤其涉及止血组合物，该止血组合物包含纤维蛋白原、凝血酶和疏水性分散剂的共混物。

背景技术

特别是在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中外科手术的持续时间是至关重要和关键的。

干燥密封剂粉末在与流体混合时可形成糊剂或浆液，该糊剂或浆液可用作可流动、可挤出且可注射止血剂并由血浆衍生的组分制成，这些血浆衍生的组分例如(a)纤维蛋白原混合物，该纤维蛋白原混合物主要由纤维蛋白原任选地连同催化量的因子XIII组成；和(b)高效能凝血酶。这种方法的主要缺点是全部在需要时和在使用时，将粉末与液体混合，将其捏合成糊剂并且将其回填到选择的递送装置中所需的时间。这些操作都是耗时的，并且潜在地可能损害所递送产品的无菌性。

标题为“Purified thrombin preparations”的美国专利4965203公开了使用稳定量的多元醇和特定pH的缓冲液使之在室温下稳定的改良凝血酶制剂。

标题为“Fibrin-based glue granulate and corresponding productionmethod”的欧洲专利1140235涉及含有凝血酶、因子XIII、纤维蛋白原和钙盐的呈粒度为大于50μm至1000μm的颗粒的形式的可流动纤维蛋白胶颗粒。

标题为“Formulations for wound therapy”的美国专利9717821涉及包含由纤维蛋白原和/或凝血酶的混合物构成的干燥粉末纤维蛋白密封剂的制剂用于治疗伤口或损伤，具体地用作局部止血组合物或用于外科手术。

标题为“Hemostatic compositions and devices”的美国专利7109163涉及已灭菌的和未灭菌的止血组合物，这些止血组合物含有生物相容性液体，该生物相容性液体具有适用于止血并且基本上不溶于该液体的生物相容性聚合物的粒子、各自基于该液体的重量计至多约20重量％的甘油和约1重量％的苯扎氯铵，所有这些成分均基本上均质地分散在整个液体中以形成基本上均质的组合物。

Retzinger等人已示出，纤维蛋白原自发地从含有该蛋白质的水性介质吸附到分散在那些相同介质中的液体疏水相的液滴(Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.1998,1948-1957)。

发明内容

本发明尤其涉及止血组合物(也称为“组合物”)，该止血组合物包含纤维蛋白原、凝血酶和疏水性分散剂的共混物。

本发明的目的是提供一种用于制备具有治疗或药用价值的可铺展的糊状止血剂的组合物，该组合物可容易地施用于有需要的部位，包括在身体的难以触及的区域中。

纤维蛋白原与凝血酶会在水性介质中相互作用。因此，对于包括纤维蛋白原和凝血酶两者的稳定液体/可流动组合物，在施用于出血部位上例如以进行密封和止血之前，应当使用非水性介质(分散剂)。

找到具有适当稠度的合适制剂并非易事，因为不能在不损害糊性、粘合性和/或止血功能的情况下使用常用的分散剂诸如水或亲水性分散剂。

本发明人已经发现，疏水性液体可提供纤维蛋白原和凝血酶粒子的流动性，同时在施用在出血组织中/上时维持其功能。

此外，由于止血作用对时间要求严格以便满足医疗需求，因此本发明所公开的组合物可在不重构的情况下立即使用，从而避免麻烦并节省医师的时间以及最大程度降低污染的风险。

因此，已经证实，本发明所公开的组合物是易于使用、稳定且有效的局部止血剂。