[发明专利]APOE基因疗法

权利要求书

1.一种包括表达盒的基因疗法载体，所述表达盒编码在第112位、第136位或第158位中的至少一个处具有除精氨酸以外的残基的哺乳动物载脂蛋白E，而不是具有R112、R136和R158的哺乳动物载脂蛋白E或具有C112、R136和C158的哺乳动物载脂蛋白E，或编码与APOE4结合或破坏APOE与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合的抗体。

2.根据权利要求1所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E是人载脂蛋白E。

3.根据权利要求1或2所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中除精氨酸以外的残基是丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸或谷氨酰胺。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第112位具有半胱氨酸。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第136位具有精氨酸或丝氨酸。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第158位具有精氨酸或半胱氨酸。

7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第112位、第136位或第158位中的两个具有精氨酸。

8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第112位不具有精氨酸。

9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第136位不具有精氨酸。

10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述载脂蛋白E中的第158位不具有精氨酸。

11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的基因疗法载体，其是病毒基因疗法载体，

12.根据权利要求11所述的基因疗法载体，其是腺病毒、腺相关病毒(AAV)、逆转录病毒或慢病毒载体。

13.根据权利要求12所述的基因疗法载体，其中所述病毒基因疗法载体是rAAV载体。

14.根据权利要求13所述的基因疗法载体，其中AAV载体是假型化的。

15.根据权利要求14所述的基因疗法载体，其中所述AAV载体用AAVrh.10、AAV8、AAV9、AAV5、AAVhu.37、AAVhu.20、AAVhu.43、AAVhu.8、AAVhu.2或AAV7衣壳假型化。

16.根据权利要求15所述的基因疗法载体，其中所述AAV载体用AAVrh.10、AAV8或AAV5假型化。

17.根据权利要求13至16中任一权利要求所述的基因疗法载体，其中所述AAV载体是AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9或AAVrh.10。

18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的基因疗法载体，其进一步包括具有对应于APOE4的RNAi序列的核苷酸序列以用于抑制APOE4 mRNA。

19.根据权利要求18所述的基因疗法载体，其中所述核苷酸序列与第二启动子连接。

20.根据权利要求19所述的基因疗法载体，其中所述第二启动子是PolIII启动子。