[发明专利]检测癌的骨转移的方法和检测试剂

说明书

本发明的课题在于，提供简便且以高精度检测癌(其中，不包括去势抵抗性前列腺癌)的骨转移的方法以及能用于前述方法的试剂。通过测定待检体中完整的生长分化因子15(GDF15)前肽量、GDF15前肽片段量、或完整的GDF15前肽量与GDF15前肽片段量的总计量，从而检测癌(其中，不包括去势抵抗性前列腺癌)的骨转移。作为上述的检测癌的骨转移的方法，包括检测非去势抵抗性前列腺癌的前列腺癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、膀胱癌、大肠癌、黑色素瘤、骨髓瘤或淋巴瘤的骨转移的方法。进而，癌(其中，不包括去势抵抗性前列腺癌)的骨转移的检测试剂中包含特异性识别GDF15前肽的抗体。

技术领域

本发明涉及：以血液中的生长分化因子15(Growth and Differentiation Factor15、以下也记为“GDF15”)蛋白的前肽及其降解产物作为指标，检测成为测定对象的癌(其中，不包括去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer。以下记为“CRPC”))的骨转移的方法和检测试剂。

背景技术

随着癌的进展，癌细胞变得具有转移能力，从癌组织中游离出的癌细胞可通过血管被输送至体内的各个部位。血流量较大的肺、肝脏、富含生长因子的淋巴结和骨基质被认为容易成为癌转移的目的地。若癌转移到骨中，则称为转移性骨肿瘤，会发生骨痛、脊髓压迫、病理性骨折、针对骨转移灶的手术、放射线疗法、高钙血症之类的骨骼相关事件(Skeletal Related Event)，已知会对生活质量、预后造成不良影响。

怀疑发生骨转移时，首先，通过基于简单X射线、计算机断层扫描的检查进行骨折风险评价、治疗法的选择。骨闪烁显像、¹⁸F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描、核磁共振成像(以下也记为“MRI”)在诊断骨转移中的有用性高且在骨转移诊疗准则(2015年)中也被推荐。任何方法都存在优点和缺点，根据癌类型、骨转移的性质来区分利用这些影像诊断，并对骨转移灶进行检测。

作为体外诊断标记物，报道了表1所示的骨代谢标记物能用于骨转移治疗的监测。然而，骨代谢标记物为治疗效果的直接预测因子这一点尚未得到验证，在国内外的指南中也未推荐在日常的诊疗中使用。

影像诊断在骨转移的诊断中的有用性虽高，但也存在解读者之间存在差异、伴随暴露、装置(全身MRI)未得到普及之类的课题。因此，期望发现能够简便且以高精度检测骨转移的标记物并开发出检测法。

[表1]

表1

GDF15是与巨噬细胞抑制因子1(Macropharge Inhibitory Cytokine 1：MIC-1)、非甾体类抗炎药活化基因1(Nonsteroidal anti-inflammatory drug-Activated Gene 1：NAG-1)为同一种蛋白质，属于TGF-β家族。GDF15表达为包含分泌信号和前肽的前原GDF15后，分泌信号被切断，成为前GDF15并分泌到细胞外。前GDF15通过前肽储存在细胞外基质中，在通过弗林样蛋白酶由前肽形成二聚体的状态下GDF15被切断并释放到血液中(非专利文献1)。报道了全长前GDF15的分子量为40000左右，GDF15成熟体在分子量15000左右被分级出来(非专利文献2)。

已确认了在胰腺癌、大肠癌等各种癌的情况下GDF15的血液中的成熟体量增加(非专利文献3～8)，还报道了在前列腺癌中可以成为伴随转移、恶性度的预后判定指标(非专利文献9～12)。