[发明专利]恶病质的治疗剂或预防剂

说明书

本发明的课题在于提供恶病质的治疗中副作用少且显示出显著药效的恶病质的治疗剂或预防剂。本发明提供恶病质的治疗剂或预防剂，其是将以下述化合物为代表的具有吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的。

技术领域

本发明涉及恶病质的治疗剂或预防剂。

背景技术

恶病质是指与基础疾病相关而产生的复合代谢异常的综合征，定义为与脂肪量有无减少无关而以肌肉量的减少为特征。作为发展恶病质的基础疾病，可举出恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液病、内分泌病、传染病、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病，已知是以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主要症状的全身性综合征（非专利文献1）。

其中，以恶性肿瘤为基础疾病的恶病质被称为癌恶病质，据称占恶性肿瘤死因的约20%。

就癌恶病质而言，随着症状的发展，患者的体力显著减弱，因此不仅无法继续用抗肿瘤剂继续治疗，而且对抗肿瘤剂的反应性也降低。相反，如果为了改善恶病质的症状而进行营养补充，则反而会加速恶性肿瘤的恶化，因此癌恶病质的发病对恶性肿瘤的治疗带来严重阻碍。假设即使患者有体力，可以进行抗肿瘤剂的给药，也报道了由于骨髄毒性等抗肿瘤剂而产生副作用，恶病质没有改善（非专利文献2）。

迄今为止，还不存在恶病质的标准有效治疗方法。作为具有恶病质改善作用的物质，已知饥饿素受体激动剂（专利文献1）、雄激素受体调节剂（专利文献2）等。

饥饿素（ghrelin）是一种被发现作为生长激素促分泌因子受体（Growth HormoneSecretagogue Receptor； GHSR）的内源性配体（GHSR激动剂）的肽激素。饥饿素主要在人和动物的胃中通过饥饿素受体产生，从而使生长激素分泌亢进（非专利文献3）。另外，还报道了饥饿素具有摄食亢进作用（摄食障碍改善作用）、胃酸分泌・胃蠕动亢进作用、骨骼肌量增加作用等各种作用（非专利文献3）。作为饥饿素受体激动剂的艾莫瑞林在第三期临床试验中显示出去脂体重的显著增加，有望作为恶病质治疗药（专利文献3）。

但是，在癌恶病质的患者中，观察到血中饥饿素浓度的增加，因此产生饥饿素反应性的降低、即、饥饿素抗性（非专利文献4）。作为中药的六君子汤部分地改善饥饿素抗性，显示出癌恶病质的治疗可能性（非专利文献5）。

另一方面，对于具有吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，公开了具有阿片样κ受体激动性，以及作为镇痛药和利尿药的用途（专利文献4）。此外，还公开了作为恶病质治疗药（专利文献5）的用途。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第05/097261号

专利文献2：国际公开第02/066475号

专利文献3：国际公开第16/036598号

专利文献4：国际公开第93/015081号

专利文献5：国际公开第12/105475号

非专利文献

非专利文献1：Kern等，Journal of Parenteral and Enteral Nutrition、1988年、第12卷、p.286-298

非专利文献2：Nelson等，Journal of Clinical Oncology、1994年、第12卷、p.213-225

非专利文献3：Kojima、Kangawa、Physiological Reviews、2005年、第85卷、p.495-522

非专利文献4：Nakazato等，Nature、2001年、第409卷、p.194-198

非专利文献5：Terawaki等，PLos One、2017年、第12卷、p.e0173113。

发明内容

发明要解决的技术问题