[发明专利]生产包含活性物质、聚合物和表面活性剂的药物制剂的方法

说明书

生产药物制剂的方法包括以下步骤：A)在聚合物的水溶液中悬浮药物活性物质；B)干燥在步骤A)中获得的混合物；其中在步骤A)中，药物活性物质以具有≤1μm的粒度分布中的d₉₀值的颗粒形式存在，并且在步骤B)之前，使药物活性物质进一步与离子表面活性剂接触。

本发明涉及生产药物制剂的方法，其包括以下步骤：A)在聚合物的水溶液中悬浮药物活性物质和B)干燥在步骤A)中获得的混合物。本发明同样涉及包含用至少部分水溶性聚合物包被的药物活性物质的药物制剂和药物活性物质的悬浮液。

药物活性物质的高溶解速率通常导致生物利用度增加或至少导致生物利用度动力学改善。这可以例如通过增加活性物质-颗粒集合体(collective)的比表面积来实现。因此，活性物质纳米悬浮液的溶解速率明显高于微粉化悬浮液。为了生产固体剂型，纳米悬浮液必须干燥。这通常会导致纳米颗粒的不可逆的聚集，从而导致活性物质的溶解速率更差。干燥方法通常是冷冻干燥和喷雾干燥或基于喷雾悬浮液的其他方法和基于接触干燥的其他方法，例如转鼓干燥(drum drying)或真空转鼓干燥或在环境或减压下干燥。除了用于稳定纳米悬浮液的常用添加剂(如聚合物和表面活性剂)，本文还使用了基质形成剂(各种糖和糖醇)。

Chaubal等人在“Conversion of Nanosuspensions into Dry Powders by SprayDrying:ACase Study”，在Pharmaceutical Research,vol.25,No.10,October 2008中报道了含有纳米颗粒的可再分散粉末以及带电表面活性剂对干燥期间颗粒稳定性的重要性。这种方法的一个缺点是再分散后悬浮液的平均粒度总是比干燥前原始悬浮液中大10-20％。此外，除了稳定添加剂(泊洛沙姆188和脱氧胆酸钠)外，还使用了基质形成剂，如乳糖、蔗糖和甘露醇。颗粒也粗得多(99％1μm)，甚至在干燥之前(99％0.8μm)。

Khinast等人在“Nano-extrusion:a One-Step Process for Manufacturing ofSolid Nanoparticle Formulations Directly from the Liquid Phase”,在AAPSPharmSciTech,vol.14,No.2,June 2013中报道了通过挤压生产的含有纳米颗粒的固体制剂。在这个方法中，颗粒嵌入聚合物基质中。没有进行再分散实验，因此没有讨论添加剂的有益影响。此外，不使用活性物质，仅使用无机纳米颗粒(TiO₂)。

Wang等人在“Stability of nanosuspensions in drug delivery”,在theJournal of Controlled Release 172(2013)1126-1141中报告了通过冷冻干燥生产的含有可再分散纳米颗粒的粉末。除了常用的稳定剂外，这里还使用了另外的基质形成剂。SDS仅用作研磨添加剂。

Cerdeira等人在“Formulation and drying of miconazole and itraconazolenanosuspensions”,在the International Journal of Pharmaceutics 443(2013)209-220中制备了各种活性物质纳米悬浮液，其含有HPC和SDS，但浓度对于含纳米颗粒的粉末来说太低而不能在干燥后完全再分散。此外，基质形成剂(甘露醇)也用于喷雾干燥和冷冻干燥两者。在这里，同样，在干燥期间对纳米颗粒稳定性的有益影响也是恒定低的SDS浓度检测不到的。缺点：没有基质形成剂就没有可再分散性，干燥后大的颗粒(几微米)，SDS仅用作研磨添加剂。