[发明专利]NMN用于预防和/或治疗疼痛的用途及相应组合物

权利要求书

1.烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗疼痛的用途。

2.如权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，NMN衍生物可以选自：α-烟酰胺单核苷酸(α-NMN)、二氢烟酰胺单核苷酸(表示为NMN-H)、具有式(I)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的晶体：

[式1]

其中：

-X选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₁选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₁₂)硫代烷基、(C₁-C₁₂)杂烷基、(C₁-C₁₂)卤代烷基和OR；其中，R选自H、(C₁-C₁₂)烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

-R₆选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₇选自H,P(O)R₉R₁₀和P(S)R₉R₁₀；其中，

-R₉和R₁₀彼此独立地选自：OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₈)烷基芳基、(C₁-C₈)芳基烷基、(C₁-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)杂环烷基、杂芳基和NHCHR_AR_A′C(O)R₁₂；其中：

-R₁₁选自下组：(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₈)芳基、(C₁-C₁₀)烷基芳基、取代的(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₁₀)杂烷基、(C₃-C₁₀)杂环烷基、(C₁-C₁₀)卤代烷基、杂芳基、-(CH₂)_nC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)O(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nSC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基和-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基芳基；其中n是选自1至8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-N(R_11a)₂、C₁-C₆酰氨基、-COR_11b、-O COR_11b；NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(R_11a)₂SO₂；其中，各R_11a独立地选自：H和(C₁-C₆)烷基，并且R_11b独立地选自OH、C₁-C₆烷氧基、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)或N(C₁-C₆烷基)₂；

-R₁₂选自H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₁-C₄烷基芳基和C₅-C₁₂杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和氰基；并且

-R_A和R_A'独立地选自：H、(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₁-C₁₀)硫代烷基、(C₁-C₁₀)羟烷基、(C₁-C₁₀)烷基芳基和(C₅-C₁₂)芳基、(C₃-C₁₀)杂环烷基、杂芳基、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、和选自蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸的侧链；其中，所述芳基任选地用选自下组的基团取代：羟基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₆-C₁)烷氧基、卤素、硝基和氰基；或

-R₉和R₁₀与与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–CH₂-CH₂-CHR-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；或者

R₉和R₁₀与与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–O-CH₂-CH₂-CHR-O-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；

-R₈选自H、OR、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、NH-NHR₁₃、SH、CN、N₃和卤素；其中R₁₃和R₁₄彼此独立地选自：H，(C₁-C₈)烷基，(C₁-C₈)烷基芳基，和-CR_BR_C-C(O)-OR_D，其中，R_B和R_C独立地是氢原子、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、苄基、吲哚基、或咪唑基；其中，(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基可以任选地且彼此独立地用如下中的一个或多个取代：卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇基或羧基，并且苄基基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代；或者R_B和R_C与与其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇和羧基取代的C₃-C₆环烷基；并且R_D是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、或(C₃-C₆)环烷基；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-表示沿着Y的单键或双键；并且

-表示α或β端基差向异构体，取决于R₁的位置；

或其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体；或者

具有式(II)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其晶体：

[式2]

其中，

-X'₁和X'₂独立地选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R'₁和R'₁₃独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈硫代烷基、C₁-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

-R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₉、R'₁₀、R'₁₁、R'₁₂彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂硫代烷基、C₁-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基和OR；其中，R可以选自H、C₁-C₁₂烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基或C(O)CHR_AANH₂基团；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

-R'₆和R'₈独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

-R'₇和R'₁₄独立地选自：H、OR、NHR、NRR'、NH-NHR、SH、CN、N₃和卤素；其中，R和R'独立地选自：H和(C₁-C₈)烷基芳基；

-Y'₁和Y'₂独立地选自：CH、CH₂、C(CH₃)₂或CCH₃；

-M'选自：H或合适的抗衡离子；

-表示单键或双键，取决于Y'₁和Y'₂；并且

-表示α或β端基差向异构体，取决于R'₁和R'₁₃的位置；

以及它们的组合。