[发明专利]用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物。所述药物组合物包含：1)噻唑烷二酮类药物或其药学上可接受的盐、水合物或结晶形式；2)肉碱或其药学上可接受的盐、水合物或结晶形式；和3)联苯二甲基羧酸酯或其药学上可接受的盐、水合物或结晶形式。本发明的组合物具有优异的治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效果。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物以及使用该药物组合物治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的方法。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)大致分为两种类型。第一种类型是最常见的类型，包括非酒精性脂肪肝(NAFL)疾病，其是普通的脂肪肝疾病。第二种类型是一种严重的疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其是一种由脂肪肝引起肝细胞的炎症的疾病。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种常见的、通常是“沉默的”肝病。它在组织学上类似于酒精性肝病，但发生在饮酒很少或不饮酒的人身上。NASH具有以下三个主要特征，并且这三个主要特征将其与其它代谢起源的肝病区分开来：肝脏中的异常脂肪堆积或沉积(肝脂肪变性)、肝脏炎症，和肝损伤或肝组织损伤(肝纤维化)。

大多数患有NASH的人身体健康并且不知道他们有肝脏问题。然而，NASH可能很严重，并可能导致肝硬化，其中肝脏受到永久性损伤、留下瘢痕以及不再能够正常发挥功能。肝硬化甚至可以进一步发展为肝细胞癌。约10％到15％的患有组织学上证实的NASH的患者会发展为肝硬化及其后遗症，例如肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)。

通常，首先是在常规血液测试组中包括的肝脏测试中发现结果升高的人中怀疑患有NASH，并且当进一步评估显示没有明显的原因(例如药物治疗、病毒性肝炎或过度使用酒精)导致肝脏疾病，以及当肝脏的X射线或影像学研究显示有脂肪时，怀疑是NASH。然而，实际上能够诊断NASH并区分非酒精性脂肪肝和NASH的唯一方法是肝脏活检。肝脏活检时，将针穿过皮肤以取出一小块肝脏。当使用显微镜进行组织学检查的结果确认脂肪有炎症和肝细胞有损伤或纤维化时，就诊断为NASH。从活检中获得的一条重要信息是肝脏中是否已经形成瘢痕组织(纤维化组织)。目前，没有血液测试或扫描可以可靠地提供此信息。因此，只能通过取出肝组织并通过显微镜对其进行检查的组织病理学方法，来进行NASH的诊断和对NASH治疗效果的确认。

随着肥胖人群的增加，NASH的发病率也在增加，但迄今为止，对于NASH尚无获批的治疗剂或特定的治疗方法。然而，仅有通过糖尿病药物控制血糖和改善生活方式，如减肥(如果肥胖或超重)、节食、锻炼和避免饮酒的建议。

噻唑烷二酮(TZD)是一组具有下式1表示的结构的药物，一般称为格列酮系列，是一种使肌肉组织对胰岛素敏感并帮助葡萄糖进入肌肉，从而降低血糖水平的药物，且已知为2型糖尿病的治疗剂。作为噻唑烷二酮类药物，目前已知的有吡格列酮、洛贝格列酮和罗格列酮。

[式1]

吡格列酮是一种具有与噻唑烷二酮相连的官能团的类似物，具有下式2的结构。它是一种用于治疗2型糖尿病的市售药物，具有降低血糖水平的作用。吡格列酮是一种潜在的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂，其具体的化学式如下：

[式2]

吡格列酮作用于广泛分布于脂肪组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)，从而激活脂肪细胞分化。这会通过改善胰岛素抵抗来降低游离脂肪酸并抑制肝脂肪和脂肪酸的储存。最新的临床研究表明，这些作用可以预防NASH患者肝脏中的异常脂肪堆积或沉积(肝脂肪变性)，并进一步减轻肝脏炎症(肝炎)(Promrat et al.,A pilotstudy of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis,HEPATEOLOGY,January 2004)。