[发明专利]用于在乳糜泻的治疗中使用的胆钙化醇

说明书

胆钙化醇的用途被描述为在乳糜泻的治疗中、在肠绒毛萎缩的减少中以及在肠上皮的保护和再生中作为活性剂。还描述了包含胆钙化醇和合适的赋形剂的药物组合物或食品补充剂以及用于乳糜泻患者的食品，其用于在乳糜泻的治疗中、在肠绒毛萎缩的减少中和在肠上皮的保护和再生中使用。

发明领域

本发明涉及胆钙化醇作为活性剂在乳糜泻(celiac disease)的治疗中的用途。

现有技术

乳糜泻是存在于西方人群中最常见的慢性自身免疫性肠病。这种病状是由遗传易感受试者(genetically predisposed subject)中谷蛋白的摄入触发的。

谷蛋白，一种存在于谷物(包括小麦、大麦和黑麦)的谷粒的胚乳中的高分子量蛋白质络合物，被储存在种子中以确保稳定的营养物供应，以支持幼小植物的发芽和发育。代表世界上最重要的作物的、基于谷蛋白的谷物通常用于生产食品，诸如意大利面(pasta)、面包以及多种烘焙产品和糕点产品。

谷蛋白的粘弹性性质和稳定化性质实际上有利于谷蛋白在工业烤箱中在烹饪操作中作为添加剂的用途；此外，由于二硫键的产生，谷蛋白为食品提供了更好的适口性，所述二硫键与大气的氧和氮组合改变面团的性质。

谷蛋白是两类蛋白质，麦谷蛋白和醇溶蛋白的化合物。

醇溶蛋白是造成乳糜泻患者(celiacs)的毒性作用的蛋白质部分。

小麦的醇溶蛋白被称为麦胶蛋白，并且构成谷蛋白含量的约50％。在大麦(大麦蛋白)、黑麦(黑麦碱(secalin))、二粒小麦、斯佩尔特小麦(spelled)、卡姆小麦(kamut)、黑小麦和燕麦(燕麦蛋白)中也发现了对乳糜泻具有相同作用的类似蛋白质。

胃蛋白酶-胰蛋白酶抗性麦胶蛋白(PT-G)是未消化的麦胶蛋白的片段，其通过改变紧密的细胞间连接(TJ)并且导致肠屏障功能降低而促进乳糜泻的发病机制。

即使非常少量的谷蛋白也可以引起问题。如果不改变饮食习惯，则肠绒毛退化，并且受损的小肠粘膜不再能够充分代谢营养物，造成营养不良。

事实上，谷蛋白不耐受对肠粘膜产生严重损害，诸如肠绒毛的萎缩。

乳糜泻以非常不同的方式表现其自身。胃肠紊乱诸如腹泻、腹胀、腹痛、恶心和呕吐经常发生，但不是总是如此。

其他一般症状也可以是可能的乳糜泻的指标。这些包括例如重量和能量损失(weight and energy loss)、食欲不振、缺铁性贫血(iron deficiency with anaemia)、骨质疏松症、未满足的怀孕愿望(unsatisfied pregnancy desire)或自然流产、维生素和/或矿物质缺乏。

在儿童中，乳糜泻在生命的最初几年发展，通常在断奶之后当他们从母乳转向含谷蛋白的食品时已经发生。如果不及时发现，儿童可能遭受生长和发育紊乱。患有乳糜泻的儿童通常具有消瘦体质，容易哭闹，并且非常敏感。

不幸地，仍然没有能够治疗乳糜泻的药理学疗法，并且市场上也没有药物用于这种适应症。

在文献中有一些体内和体外两者的初步研究，它们描述了关于通过骨化三醇对PT-G的肠粘膜屏障的可能的积极效果，这似乎对TJ具有保护作用(Dong等人,Dig.Dis.Sci.(2018),63:92-104)。但同一研究断定，需要进一步的调查和临床研究来确定骨化三醇在治疗乳糜泻中的有效可用性。

关于临床研究，最近在美国已经启动了一项II期临床研究，以验证使用latiglutenase的可能性，该latiglutenase是两种特定的重组谷蛋白蛋白酶的混合物，能够将谷蛋白降解为较小的生理学上无关的片段，作为用于乳糜泻的治疗。这种生物类型的药物将以口服形式施用，并且将与无谷蛋白饮食相关联。