[发明专利]用于诊断结直肠癌的方法

说明书

本发明提供了一种诊断受试者的结直肠癌的非侵入性方法。该方法包括确定受试者中蛋白质TRIM28、PLOD1和CEACAM5(以及任选的P4HA1)的血液浓度。进行浓度分析以确定受试者是否患有结直肠癌。

技术领域

本发明涉及用于诊断受试者的结直肠癌的方法，延伸至用于诊断和治疗受试者的结直肠癌的方法。本发明还提供了适用于本发明的诊断测定的试剂盒，以及用于自动进行诊断测定的计算机程序。

背景技术

结直肠癌(CRC)是第三最常见的癌症形式。在全球范围内，它每年影响超过120万个人，并导致约700,000人死亡。由于更好的诊断、手术和肿瘤治疗，在过去30年中存活率有所提高。然而，存活仍然与诊断时的肿瘤分期最为相关。在I期，5年存活率为87-92％；II期为49-87％，III期为53-89％，IV期为11-12％。因此，必须尽早鉴定结直肠肿瘤，为存活提供最佳前景。这导致了许多国家建议进行国家筛查项目。这些项目主要基于检测粪便中的潜血，然后进行结肠镜检查(和任选的活检)以确认诊断。这增加了CRC的早期检测并降低了死亡率。然而，一个问题是筛查项目会产生大量假阳性，导致许多健康个体接受不必要的结肠镜检查。这项调查成本高昂，并且被许多受试者认为是不愉快的或痛苦的。此外，结肠镜检查与肠穿孔的较小风险相关。因此，需要改进的和更准确的生物标志物，其允许CRC的早期诊断，同时减少初始筛查中的假阳性数量，从而减少不必要进行的结肠镜检查的次数。已经提出了几种这样的生物标志物，包括多种蛋白质的组合(参见例如Bünger等，BMC Cancer2012,12:393)、微小RNA(Nana-Sinkam等，Ann NY Acad Sci 2010，1210:25-33)、DNA甲基化(例如Warren等，BMC Medicine 2011，9:133)或血液或粪便中的肿瘤DNA(例如Petit等，JSurg Res 2019，236:184-197)。

然而，一般而言，这些提议的基于生物标志物的诊断测试不会用于临床环境。较新的测试由于各种原因尚未被采用，比如测量过于复杂，或未能令人满意地证明其准确性。尽管如此，迄今为止进行的研究的一个重要观察结果是，相对于使用单个生物标志物进行的测试，基于生物标志物组合的测试提供了更高的诊断准确性(参见例如等，TumourBiol 2015，36:9839-47)。这表明，需要一种标准的诊断测定，其基于数量有限的可以在常规临床环境中测量的高度准确的生物标志物。然而，最近一项医学文献的调查显示开发这种测定的问题的规模，该调查鉴定了383种蛋白质、94种mRNA、35种DNA和185种其他形式的CRC潜在生物标志物(Zhang等，Database 2018，Bay046)。

发明内容

本发明人已开发出这种适用于常规临床环境的标准诊断测定。该测定基于3或4种血浆蛋白生物标志物的组合，其中一些是已知的CRC生物标志物，而另一些之前未显示与CRC相关。根据发明人的新测定，可以仅基于蛋白生物标志物的血浆浓度来诊断CRC。因此，该测试是非侵入性的，可以使用常规临床方法和仪器快速进行，并且如实施例中所示，是高度准确的。该测定也可以是自动化的。该测试在标准筛查项目中的使用有可能显著提高筛查项目的准确性，减少假阳性，从而减少不必要进行的结肠镜检查的次数，减轻医疗保健系统的负担并且使得健康个体避免与结肠镜检查相关的风险。

因此，在第一方面，本发明提供了一种诊断受试者的结直肠癌的方法，包括确定来自受试者的血液来源样品中蛋白质TRIM28、PLOD1和CEACAM5的浓度，并基于所述蛋白质的总浓度和/或相对浓度确定受试者是否患有结直肠癌。

在第二方面，本发明提供了一种诊断受试者的结直肠癌的方法，包括确定来自受试者的血液来源样品中蛋白质TRIM28、PLOD1、CEACAM5和P4HA1的浓度，并基于所述蛋白质的总浓度和/或相对浓度确定受试者是否患有结直肠癌。

在第三方面，本发明提供了一种诊断并治疗受试者的结直肠癌的方法，包括进行根据本发明的第一或第二方面的诊断结直肠癌的方法，并且当受试者被诊断患有结直肠癌时，对受试者给予结直肠癌的治疗。