[发明专利]突触核蛋白病的治疗

说明书

一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用治疗有效量的式1化合物，或其药学上可接受的盐。

以下说明书具体描述本发明和执行本发明的方式。

技术领域

本发明涉及一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物

或其药学上可接受的盐。

背景技术

许多神经退化性疾病的特征在于不同的错误折叠蛋白质内含物的累积。此类内含物的发展通常引发一系列生物化学事件，这些生物化学事件最终导致受影响神经元的程序性死亡。一种此类蛋白质为α突触核蛋白(aSYN)。α突触核蛋白(aSYN)为包括α、β和γ突触核蛋白的可溶性蛋白质的家族成员。所有突触核蛋白具有共同高度保守的脂质结合结构域，利用所述结构域，其与各种磷脂囊泡缔合。重点强调α突触核蛋白中的突变，因为这些突变型α突触核蛋白可引起常染色体、显性、早期发作、家族性帕金森病(Parkinson′s Disease，PD)。

除PD以外，还存在至少两种其它不同的神经退化性病况，其中α突触核蛋白已经暗示为病原体，且这些神经退化性病况统称为突触核蛋白病。突触核蛋白病为神经退化性疾病，其特征在于神经元、神经纤维、星形胶质细胞或神经胶质细胞中α突触核蛋白蛋白质聚集体的异常累积。存在三种主要类型的中枢神经系统突触核蛋白病：帕金森病(PD)、路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies，DLB)(也称为路易体性痴呆(Lewy Body Dementia，LBD))和多系统萎缩症(Multiple System Atrophy，MSA)。除这三种主要突触核蛋白病之外，还存在许多患有REM-睡眠行为障碍的患者将继续发展突触核蛋白病(McCann H等人，《帕金森病和相关病症(ParkinsonismRelated Disorders)》，20增刊1：S62-7，2014)。还存在罕见的病症，如各种神经轴突营养不良和原发性自主神经衰竭，其特征在于中心或外围α-突触核蛋白类病变。(Kahle PJ等人.，《神经病理学会议记录(Acta Neuropathol)》，115(1)：87-95，2008；Goedert M等人.，《帕金森病杂志(J Parkinsons Dis)》，7(s1)：S53-S71，2017；Lindholm D等人.，《衰老神经症前沿(Front.Aging Neurosci)》，26；8：254，2016.)。

与包括突触核蛋白病的各种神经退化性病况相关的关键事件之一为非受体蛋白质酪氨酸激酶c-Abl的表达和活化增加。一旦活化，c-Abl使各种蛋白质(c-Abl的底物)磷酸化，这常常改变其正常生理功能。α突触核蛋白为由酪氨酸39上的c-Abl磷酸化的一种此类底物。一旦磷酸化，α突触核蛋白往往会形成聚集体，从而导致形成卷须和原纤维，所述卷须和原纤维最终继续形成路易体痴呆，其通常在患有突触核蛋白病(如PD和LBD)的患者的尸检脑中观察到。CNS中的突触核蛋白病的遗传模拟的证据表明，α突触核蛋白的预成型原纤维在不存在功能性c-Abl的情况下不能够引起神经退化(Ko HS等人，《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)》21；107(38)：16691-6，2010)。鉴于α突触核蛋白引发的神经退化过程对功能性c-Abl的依赖性，使用c-Abl的小分子抑制剂的药理学抑制可提供有治疗意义的及有利的神经保护作用。PCT公开案第WO2012098416A1号(“416号出版物”)公开了具有酪氨酸激酶抑制特性的许多特定化合物。‘416’号公开案中所公开的化合物中的一种为

WIPO公开案第WO2017208267A1号公开了式1化合物用于治疗帕金森病(PD)的用途。

以下参考文献描述使用酪氨酸激酶抑制剂治疗神经退化性疾病的方法：