[发明专利]用于治疗视力障碍的方法和制剂

说明书

本发明提供了包含长效β‑肾上腺素受体激动剂(LABA)化合物、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)及其组合的眼用制剂。还提供了用LABA、LAMA及其组合治疗视力障碍的方法。

背景技术

考虑到近视、弱视和相关的视力障碍在儿童期出现很重要。正是在该生命早期阶段，应当引入有效的矫正手段。目前，通常的治疗手段是佩戴眼镜，但这仅仅是权宜之计，视力可能继续恶化，从而需要不断增加眼镜的度数。眼球可能发生物理变化，这可能导致严重的眼睛病状。因此，一直在寻求对这些病状的更持久的矫正形式，诸如使用抗胆碱能拮抗剂阿托品，来治疗近视、弱视和早期尤其是在亚洲的相关病状。然而，阿托品可能因长期使用而失去效果，并且在眼睛中具有许多不希望的副作用，且在全身中具有可能危及生命的心脏副作用。简言之，阿托品可能具有在小儿眼科中应当避免的不期望的副作用，并且目前的方法在很大程度上依赖于减少给药。

发明内容

迫切需要安全、有效和更方便的替代方案来治疗许多视力障碍。长效β-肾上腺素受体激动剂(LABA)可以安全且高效地替代当前对多种多样视力障碍的治疗方案。长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)是改善的阿托品样化合物，并且其临床性能可以通过添加LABA或其他β-肾上腺素受体激动剂来改善。

本文提供了通过采用LABA、LAMA和这两种药物类别的组合来治疗视力障碍的药物施加方法和制剂。这些方法涉及治疗视力障碍，如假性近视、近视临床前期、睫状肌麻痹和近视。此外，可以使用本文所述的化合物来治疗以睫状肌张力异常为特征的其他障碍，诸如屈光参差和弱视。除了改善视敏度之外，本文所述的方法还可以减弱与视力障碍相关联的眼球的轴向伸长和异常发育。此类纠正益处通过施用LABA、LAMA或其组合来实现。在近视的情况下，LABA维持睫状肌的稳定且可调整的放松，从而防止近视向老花眼转变。通过采用本文所述的化合物，光可以更精确地聚焦在视网膜上并且可以获得更清晰的视力。眼睛疲劳是主要的恶化因素，也可以得到减轻。

在屈光参差、弱视和某些相关的视力障碍的情况下，病理生理学是一只眼睛持续使用不足。这种使用不足是渐进性的。使用不足的那只眼睛通常称为“懒惰”眼睛。另一只眼睛可以称为“正常”眼睛、“未受影响的”眼睛、“强势”眼睛、“优选”眼睛或“优势”眼睛。最终，屈光参差、弱视和相关的视力障碍导致患者完全依赖“强势”眼睛，而放弃使用“懒惰”眼睛。治疗目的是防止放弃使用“懒惰”眼睛，并且防止患者出现单眼视力。目前这是通过将贴片或阿托品施加于“强势”眼睛或“优势”眼睛来实现的，导致减少对该“强势”眼睛或“优选”眼睛的使用和降低对该“强势”眼睛或“优选”眼睛的过度依赖，从而增加“较弱”眼睛的参与，以恢复双眼视力。

如本文所述的方法中所提供的，LABA可以类似地用于损害“正常”眼睛或“强势”眼睛中的视力，本文中用术语“β-肾上腺素受体激动剂惩罚”来描述。

还描述了通过使用LABA调节睫状肌张力来治疗视力受损的方法。作为非限制性示例，此类受损的视力状况可以包括屈光参差、弱视、假性近视和近视。LABA化合物是根据美国变态反应、哮喘和免疫学会(American Academy of Allergy,Asthma,and Immunology)(AAAAI Allergy and Asthma Medication Guide,2016)被描述为LABA的那些化合物，并且包括福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、阿福特罗(arformeterol)和奥达特罗(olodaterol)。给予受试者的LABA的量可以在从约0.001％至约10％(重量/体积，例如mg/mL)的范围内。可以向睫状肌递送药物的附加的非限制性递送方法包括例如前房植入物、结膜下注射、结膜下/脉络膜上植入物，以及局部施加于眶周区域(参见例如，美国专利号9820954)。