[发明专利]TGFβ的LTBP复合特异性抑制剂及其用途

权利要求书

1.一种特异性结合人LTBP1-proTGFβ复合物和/或人LTBP3-proTGFβ复合物且不结合人GARP-proTGFβ复合物的分离的抗体；

其中所述抗体不结合成熟TGFβ1、成熟TGFβ2或成熟TGFβ3；

其中所述抗体是完全人的或人源化的抗体或者其抗原结合片段，

其中所述抗体包含以下六个CDR中的至少三个：

a)CDR-H1：SEQ ID NO：94，条件是：

i.SEQ ID NO：94的第2位的苏氨酸残基可以被丙氨酸置换；

ii.SEQ ID NO：94的第4位的天冬酰胺残基可以被丙氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、精氨酸或组氨酸置换；

iii.SEQ ID NO：94的第5位的天冬酰胺残基可以被谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、精氨酸或组氨酸置换；

iv.SEQ ID NO：94的第6位的酪氨酸残基可以被精氨酸置换；

v.SEQ ID NO：94的第7位的脯氨酸残基可以被甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、天冬氨酸或谷氨酰胺置换；

vi.SEQ ID NO：94的第8位的异亮氨酸残基可以被甲硫氨酸或亮氨酸置换；和/或，

vii.SEQ ID NO：94的第9位的组氨酸残基可以被苯丙氨酸、酪氨酸、天冬酰胺或丝氨酸置换；

b)CDR-H2：SEQ ID NO：95，其包含最多六个氨基酸变化；

c)CDR-H3：SEQ ID NO：96，其包含最多三个氨基酸变化；

d)CDR-L1：SEQ ID NO：97，其包含最多三个氨基酸变化；

e)CDR-L2：SEQ ID NO：98，其包含最多三个氨基酸变化；和，

f)CDR-L3：SEQ ID NO：99，其包含最多三个氨基酸变化。

2.一种特异性结合人LTBP1-proTGFβ复合物和/或人LTBP3-proTGFβ复合物且不结合人GARP-proTGFβ复合物的分离的抗体；

其中所述抗体不结合成熟TGFβ1、成熟TGFβ2或成熟TGFβ3；

其中所述抗体是完全人的或人源化的抗体或者其抗原结合片段；

其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO：SEQ ID NO：88至少90％相同的氨基酸序列的重链可变区；和/或

其中所述抗体包含具有与SEQ ID NO：89至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变区。

3.一种抗体或其抗原结合片段，其包含以下六个CDR中的至少三个：

a)包含氨基酸序列FTF(X₁)(X₂)YVMH的CDR-H1，其中：X₁是S或R；和X₂是G或S；

b)包含氨基酸序列(X₁)ISHEG(X₂)(X₃)KYYADSVKG的CDR-H2，其中：X₁是V或S；X₂是S或G；和X3是F或L；和

c)包含氨基酸序列(X₁)(X₂)P(X₃)(X₄₎(X₅)(X₆)RRGG(X₇)(X₈)(X₉)的CDR-H3，其中：X₁是A或V；X₂是R、V、G或K；X₃是R、H或L；X₄是I、V或G；X₅是A、S或L；X₆是A或V；X₇是F或Y；X₈是D、G、R或S；和X₉是Y、G、R、L、V、A或K；

d)如SEQ ID NO：97所示的CDR-L1，其包含最多三个氨基酸变化；

e)如SEQ ID NO：98所示的CDR-L2，其包含最多三个氨基酸变化；和

f)如SEQ ID NO：99所示的CDR-L3，其包含最多三个氨基酸变化。