[发明专利]用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净

说明书

本公开提供了用于治疗慢性肾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的卡格列净；其中患者被诊断出II型糖尿病。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,719、2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,722、2019年3月26日提交的美国临时专利申请62/823,724、2019年4月18日提交的美国临时专利申请62/835,550的优先权，这些文献的公开内容据此全文以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及用于治疗患有慢性肾病的受试者的方法。

背景技术

尽管采用当前的护理标准，但患有2型糖尿病和慢性肾病(CKD)的受试者仍处于发展终末期肾病(ESKD)和心血管事件并且具有缩短的预期寿命的高风险。一旦患有糖尿病性肾病的患者发展成终末期肾病，这些个体具有缩短的预期寿命，在美国，接受透析治疗的患者的5年生存率为36％，并且在发展中国家具有甚至更低的百分比。年龄较大和较长持续时间以及大量并存病是已确认患有CKD的患者群体的典型特征，这一群体具有远远未满足的医疗需求。

肾是位于背部中央附近的豆形器官。每个肾内约有一百万个称为肾单位的微小结构，它们能过滤血液。这些肾单位清除废物和多余的水，使之变成尿液。肾单位的损伤是肾病的重要形式。该损伤可使肾无法清除废物。一些损伤，例如与过度滤过相关的损伤最初通常没有明显症状，但可在数年内缓慢发生。

在单个肾单位水平上，据推测过度滤过是从肾小球内高血压引起白蛋白尿并随后引起降低的肾小球滤过率(GFR)的事件链中的早期环节。在此基础上，过度滤过因此代表了后续肾损伤的风险，并可归类为肾病理现象的早期表现，通常称为过度滤过阶段。这种肾过度滤过可引起早期肾小球病变和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身又可引起大量白蛋白尿和终末期肾病。

肌酸酐是磷酸肌酸在肌肉组织中的分解产物，并且通常在机体中以恒定速率产生。血清肌酸酐是肾健康状况的重要指标，因为它是肌肉代谢的易测副产物，并通过肾稳定不变地分泌。从血液中清除肌酸酐的过程首要由肾负责，肾主要采取肾小球过滤，以及近端肾小管分泌的方式进行该过程。一般很少发生或不会发生肾小管对肌酸酐的重吸收。如果肾中过滤不足，则血液肌酸酐水平会升高。因此，血液和尿液中的肌酸酐水平可用于计算肌酸酐清除率(CrCl)，该值与肾小球滤过率(GFR)相关联。还可单独使用血液肌酸酐水平来估算GFR(eGFR)。

白蛋白尿是尿液中存在白蛋白的病症。健康个体的肾能过滤白蛋白。当肾无法正常地从尿液中过滤大分子(诸如白蛋白)时，白蛋白会分泌到尿液中，并通常是肾损伤或盐摄入量过多的病征。白蛋白尿还可在患有长期糖尿病(I(1)型或II(2)型糖尿病)的患者中发生。尿白蛋白可通过试纸条测量，或作为在24小时期间采集的总尿液体积中分泌的蛋白量而直接测量。

糖尿病性肾病是糖尿病的微血管并发症之一，并且其特征在于白蛋白尿持续存在以及肾功能逐渐衰退。高血糖是糖尿病性肾病发作及进展推进的重要因素。

人们已充分了解患有T1DM(1型糖尿病)的患者中糖尿病性肾病的临床进展的特征。起初，可以观察到过度滤过并伴有肾小球滤过率(GFR)增加以及肾血浆流量升高。元分析发现，患有T1DM的患者若存在过度滤过的病症，则会使微量白蛋白尿或大量白蛋白尿发生的风险增加到两倍以上。该阶段之后出现GFR下降并发生微量白蛋白尿(被定义为≥30mg/天(或20μg/min)且300mg/24小时(或200μg/min)的尿白蛋白分泌)，这可伴随血压的升高。之后在疾病进展中，随着GFR继续下降，接着会出现明显的蛋白尿(即，大量白蛋白尿)(被定义为300mg/天的尿白蛋白分泌)，并且这与高血压加重相关联。最后，ESKD(终末期肾病)进展推进，从而需要肾替代疗法。