[发明专利]用于评估T细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂

说明书

本公开总体上涉及用于评估T细胞功能和用于预测对疗法的应答的方法和药剂/试剂。更具体地，本发明涉及用于检测T细胞中不同形式的脱中胚蛋白(EOMES)的方法和药剂/试剂，其可用于评估T细胞功能、评估受试者的免疫功能、预测癌症患者对疗法(包括免疫疗法)的应答可能性、将癌症患者分层为对疗法的可能应答者或无应答者，以及管理癌症患者的治疗。

技术领域

本公开总体上涉及用于评估T细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂/试剂。更具体而言，本发明涉及用于检测T细胞中不同形式的脱中胚蛋白(Eomesodermin，EOMES)的方法和药剂/试剂，其可用于评估T细胞功能、评估受试者的免疫功能、预测癌症患者对疗法(包括免疫疗法)的应答可能性、将癌症患者分层为对疗法的可能应答者或无应答者，以及管理癌症患者的治疗。

相关申请

本申请要求于2019年2月27日提交的名称为“用于评估T细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂”的澳大利亚临时申请号2019900628的优先权，其内容通过引用方式整体并入本文。

背景技术

癌症是全世界发病率和死亡率的重要原因。尽管多年来许多不同癌症类型的护理标准已经大大提高，但目前的护理标准仍然未能满足对有效疗法的需求，以改善癌症的治疗。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1的免疫肿瘤学药剂的临床应用，已经使治疗许多癌症类型的护理标准得到提高。虽然这些检查点抑制剂在某些癌症中产生改进的临床应答，但持久的临床应答仅发生在大约10-45％的患者中。而且，相当数量的肿瘤要么产生抗性，要么变得难治性。例如，大约20-50％的黑色素瘤和肺癌会对免疫疗法产生明显应答，而其它的则不会。因此，从医疗护理和患者生活质量的角度来看，确定哪些受试者是更合适的癌症疗法候选者是非常有利的。

相应地，在本领域中仍然需要有助于以改进的准确性预测对疗法(包括免疫疗法)的应答的方法和药剂/试剂。

发明内容

本发明部分源于确定了在T细胞中EOMES的不同翻译后修饰与该转录因子定位于不同的细胞区室有关。而且，不同的翻译后修饰与不同的T细胞功能和对癌症疗法的不同应答性有关。特别是，本发明人已经发现，EOMES的核定位序列(NLS)中赖氨酸(即，EOMES-641K)的不同翻译后修饰与EOMES定位于细胞核还是细胞质有关。更具体地，发现EOMES-641K的乙酰化(即，EOMES-263K-Ac)与EOMES偏向定位于细胞核有关。感兴趣的是，发现EOMES的这种乙酰化形式还与T细胞衰竭和对疗法的抗性或无应答性有关。与之相反，发现EOMES-641K的甲基化(即，EOMES-641K-Me)通常与EOMES更偏向定位于T细胞的细胞质有关。这种形式的EOMES也与具有活性(competent)免疫功能的T细胞有关，并与对癌症疗法的应答性相关。本发明人还证明，EOMES的DNA结合结构域中赖氨酸(即，EOMES-373K)的翻译后修饰与对癌症疗法的应答性相关。具体来说，EOMES-373K的甲基化(即，EOMES-373K-Me)与偏向细胞质定位和对癌症疗法的应答性有关。

如下文所述，已将这些发现简化为方法实践和药剂/试剂，以用于评估T细胞功能、用于评估受试者的免疫功能、用于预测和/或监测对疗法的应答、用于根据EOMES在T细胞中的表达形式将患者分层为可能应答者或无应答者、用于根据分层来管理患者的治疗、以及用于预测临床结果。

因此，一方面，本文提供的是一种用于评估T细胞功能的方法，该方法包括下列步骤、由或基本上由下列步骤组成：在T细胞中检测EOMES的核定位序列和/或DNA结合基序中的翻译后修饰。