[发明专利]用于抑制平滑肌的非肾上腺素能收缩和前列腺细胞增殖的onvansertib

说明书

提供了一种治疗患者的良性前列腺增生(BPH)的方法。还提供了抑制平滑肌的非肾上腺素能收缩的方法。另外提供了一种抑制人类前列腺细胞的增殖的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年2月25日提交的美国临时申请第62/810171号的权益，并且该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。

发明背景

(1)发明领域

本申请总体上涉及良性前列腺增生(BPH)的治疗。更具体地，提供了用高度选择性polo样激酶1(PLK1)抑制剂进行的BPH的治疗。

(2)相关技术的描述

良性前列腺增生(BPH)通常与下尿路症状(LUTS)相关，其由于BPH中的前列腺肥大和增加的前列腺平滑肌张力导致的尿道压迫(Hennenberg等人，2014)。这种症状性BPH的状况，被称为膀胱出口梗阻(BOO)，通常需要药物治疗(Oelke等人，2013)。然而，这即使在轻度至中度LUTS中具有的有效性也有限，并且不适用于重度LUTS(Oelke等人，2013)。与改善的限制形成对比的是高病例数，2018年全世界约有6亿具有梗阻症状的患者(Irwin等人，2011)。由于患病率的年龄依赖性以及人口转变，提示BPH的LUTS的重要性将进一步增加，对具有更高有效性的新医学疗法提出了高的需求。

根据前列腺平滑肌张力和前列腺生长对提示BPH的LUTS的贡献，BPH中的医学治疗旨在抑制1)前列腺平滑肌收缩以快速改善症状，和2)前列腺生长以防止BPH进展和并发症(Oelke等人，2013)。前列腺平滑肌收缩部分地由在肾上腺素能神经传递期间释放的去甲肾上腺素激活α₁-肾上腺素受体引起(Hennenberg等人，2014)。因此，α₁-肾上腺素受体拮抗剂(“α₁-阻断剂”)是提示BPH的LUTS的治疗的第一线选择，因为它们可以通过松弛前列腺平滑肌来减轻BOO(Caine等人，1975，1976；Oelke等人，2013)。然而，它们对症状的减轻(国际前列腺症状评分，IPSS)和对尿流(Q_最大)的改善不超过50％，而甚至安慰剂也可以引起高达30％的改善(Hennenberg等人，2014，2017；Oelke等人，2013；Strand等人，2017)。磷酸二酯酶-5抑制剂他达拉非(tadalafil)最近已经被批准用于治疗梗阻性LUTS，但其有效性并不高于α₁-阻断剂的有效性(Dahm等人，2017)。5α-还原酶抑制剂(5-ARI)被应用于阻止前列腺生长，目的是减小前列腺尺寸和防止BPH进展(Oelke等人，2013)。然而，症状进展的风险可以被单一疗法降低不超过35％-40％，并且被联合疗法降低66％(Strand等人，2017)。医学LUTS疗法的令人失望的结果导致了高停药率，数量高达70％的患者在首次开具处方之后12个月内停药(Cindolo等人，2015)。后果是BPH的疾病进展、住院和手术(Cindolo等人，2015)。α₁-阻断剂的局限性可能源自非肾上腺素能介质对前列腺平滑肌张力的贡献(包括内皮素-1)，其与α₁-肾上腺素受体并行地诱导前列腺平滑肌收缩(Hennenberg等人，2014，2017)。

polo样激酶(PLK)是丝氨酸-苏氨酸激酶，并且主要与促进不同细胞类型中的增殖相关，所述不同细胞类型包括气道平滑肌细胞、前列腺癌细胞以及其他(Jiang和Tang，2015；Lin等人，2019；Shao等人，2015)。此外，最近的发现表明了PLK1的促进气道、血管和人类前列腺平滑肌收缩的功能(de Carcer等人，2017；Hennenberg等人，2018；Li等人，2016)。然而，PLK抑制剂与α₁-阻断剂在前列腺平滑肌收缩中的加性作用，以及它们对前列腺基质细胞生长的作用尚不清楚。

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