[发明专利]副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗

说明书

本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括施用包含治疗有效量之副甲状腺素(PTH)类似物及至少一降解抑制剂之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。本发明亦关于一种口服药物组合物，其以物理分离剂型包含治疗有效量之PTH类似物及至少一降解抑制剂，其中该PTH类似物系肠溶衣形式。该至少一降解抑制剂包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组。该PTH类似物较佳系特立帕肽或阿巴洛肽。

技术领域

本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用包含治疗有效量之副甲状腺素(parathyroid hormone,PTH)类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。本发明还涉及一种预防或治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用包含治疗有效量之PTH类似物及至少一降解抑制剂之口服药物组合物。本发明还涉及一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物及至少一降解抑制剂，其中该PTH类似物与该至少一降解抑制剂系以物理上分离之剂型存在。该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组。

背景技术

人类副甲状腺素系由副甲状腺分泌，其是一种84个胺基酸的循环激素，藉由直接靶向骨、肾及肠来作为钙代谢的调节剂。

PTH类似物系一活性物质，其结构与PTH具有至少部分之相似性，且其作用与PTH至少部分相似。PTH类似物为同化剂，用于增强钙吸收、刺激新骨形成，并降低骨质疏松症骨折风险。本发明PTH类似物包括特立帕肽(teriparatide)及阿巴洛肽(abaloparatide)。

特立帕肽，又称PTH(1-34)，系人类副甲状腺素(1-34)，具有与人类副甲状腺素的84个胺基酸中34个N端胺基酸相同的序列，该序列为PTH的生物活性区域。目前，市售的特立帕肽为用于皮下投药的多剂量预填充式笔型注射剂(礼来股份有限公司(Eli Lilly andCompany)的骨稳注射液(FORTEO))。骨稳注射液含有透过重组DNA技术制备的特立帕肽。目前批准特立帕肽用于治疗以下适应症(每天每剂量20mcg特立帕肽)：

1.治疗处于高度骨折风险之具有骨质疏松症的停经后妇女。

2.使具高度骨折风险的原发性或次发于性腺功能低下之骨质疏松症男性的骨质增加。

3.治疗处于高度骨折风险之糖皮质素诱发骨质疏松症的女性及男性。

阿巴洛肽是人类类副甲状腺素胜肽PTHrP(1-34)的类似物，其与人类副甲状腺素1-34(human parathyroid hormone 1-34,hPTH(1-34))有41％同源性，与人类类副甲状腺素胜肽(human parathyroid hormone-related peptide 1-34,hPTHrP(1-34))有76％同源性。目前批准阿巴洛肽用于治疗具高度骨折风险之患有骨质疏松症的停经后妇女，每天一次皮下注射80mcg。目前已有用于皮下投药的预装配个人抛弃式笔型注射剂。

特立帕肽和阿巴洛肽皆可每日皮下投药。皮下投药需每天注射，相当疼痛并且可能降低患者的顺从性。口服途径是简单、方便且最首选的治疗剂施用途径。然而，肽在消化道中降解阻止其完整实质的吸收。因此，口服途径生体可用率低的主因为消化道中的酶促降解及通过上皮细胞的通透性差。

美国专利公开号US20070155664A1系关于有效量之含钙化合物与有效量之PTH的组合，其中PTH系以缓释形式施用。该专利揭示迄今未成功使用的习用稳定剂。

美国专利公告号US8110547B2系关于具有递送剂如4-MOAC(8-N-(2-羟基-4-甲氧基苄酰基)胺基辛酸)及5-CNAC(8-N-(5-氯柳酰基)胺基辛酸)之PTH组合物的口腔黏膜递送。