[发明专利]一种新型FFA1和PPARα/γ/δ四重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的新型FFA1和PPAR‑α/γ/δ四重激动剂、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，作为制备治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍的药物，相比现有技术，其具有更优的代谢稳定性、更强的体内药理效应，具有更广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种新型FFA1和PPARα/γ/δ四重激动剂、其制备方法及其应用，属于医药技术领域。本发明中涉及的化合物结构在该领域具有新颖性和独特性。

背景技术

代谢综合征是以胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。代谢综合征可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。在代谢综合症的药物治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药等作用单一，均不同时具备较理想的改善代谢综合征各项病理指标的作用。因此，针对多个领域的改善代谢综合征药物研究正在进行，以期为代谢综合征患者带来更安全有效的新型药物。其中游离脂肪酸受体1(FFA1)激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)多重激动剂成为近年来该领域的研究热点。

游离脂肪酸受体(Free fatty acid receptors 1，FFA1)是一种G蛋白偶联受体，又称为G蛋白偶联受体40(G protein coupled receptor 40，GPR40)。其与Gq家族的G蛋白α-亚基相偶联，以在各种生理过程中发挥重要功能。FFA1主要在胰腺β细胞中表达，可通过Gq蛋白增加磷脂酶C(PLC)活性以促进胰岛素分泌。最近研究表明FFA1也在肝脏中表达，改善肝脏胰岛素敏感性。在高脂饮食(HFD)诱导的糖尿病小鼠中，FFA1的激活能够降低血糖，降低血浆胰岛素并改善葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。在2型糖尿病患者中也验证了FFA1激动剂的功效和安全性。此外，研究还发现FFA1的激活有助于改善高脂饮食诱导的C57BL/6小鼠的肝脂肪变性。近期研究表明FFA1可作为潜在的抗器官纤维化靶标，FFA1激动剂PBI-4050现已处于器官纤维化II期临床研究中。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor，PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，根据亚型结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARα主要分布于肝脏及褐色脂肪中，与调节血脂水平、胰岛素抵抗即炎症反应密切相关；PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone，TZDs)作用的靶标；PPARδ主要分布于脂肪、骨骼肌、心脏和肝脏中，主要调节糖脂代谢、改善炎症反应等。现已研究证实：PPAR多重激动剂能够激活并调控相关基因表达，在脂肪形成、糖脂代谢中发挥重要作用，并能调控多种疾病包括肥胖、糖尿病、高血脂等[Azadeh Matin等，J.Med.Chem.2009，52，6835-6850；Shen等，J.Nutr.2006，899-905]。PPARα/δ双重激动剂GFT505也处于非酒精性脂肪肝III期临床研究中，表现出较优异的药理活性(Bertrand Cariou等，Expert Opin.Investig.Drugs.2014，23，1441-1448)。PPARα/γ/δ泛激动剂Lanifibranor在2b期临床试验中达到主要终点和多个关键性次要终点，总体耐受性良好，是目前唯一同时满足美国FDA和欧盟EMA为加速NASH药物批准设立的双重组织学终点的在研疗法。2020年10月13日，FDA授予Lanifibranor治疗NASH的“突破性疗法称号”，自2015年以来，Lanifibranor是首个获得该称号的NASH治疗药物。然而，临床试验中所用剂量为800mg和1200mg/天，用药剂量较大。